NCCN丨2022 v1 版肝膽管癌更新，度伐利尤或成最大贏家
——前言——
最近一直在查肝癌和肝內(nèi)膽管癌具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和指南推薦，正好查到2022年3月29日，NCCN肝膽管癌指南（Hepatobiliary Cancers）更新至了2022年第1版，對(duì)于自己比較關(guān)心的系統(tǒng)治療藥物的推薦更新進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注，也對(duì)其中不少內(nèi)容有了新的思索，受益匪淺，遂想快速成文，記錄下來，方便以后的查閱。如能對(duì)你有益，也是幸事。
——肝細(xì)胞癌——
肝癌分期
有關(guān)于肝癌的指南和共識(shí)是非常多的，尤其是中國肝細(xì)胞癌(HCC)領(lǐng)域，進(jìn)展非常快。肝癌的分期對(duì)于治療至關(guān)重要。明確的分期可以選擇更合理的治療方法能有效提高患者生存時(shí)間。與國際常用的BCLC/TNM/JSH/APASL分期等不同，結(jié)合我國的國情及實(shí)踐，開始臨床推廣使用CNLC的分期。而臨床更常用的可能是BCLC分期，本次也重點(diǎn)關(guān)注了分期的更新。
因?yàn)锽CLC分期有進(jìn)行過修改，昨天查閱的時(shí)候還有因版本間的出入有些迷惑。此次以NCCN的最新分期為準(zhǔn)。
0期（極早期）：單個(gè)病灶≤2 cm，肝功能保留，PS 0
A期（早期）：單個(gè)病灶>2 cm或≤3個(gè)病灶，每個(gè)≤3cm，肝功能保留，PS 0
B期（中期）：多發(fā)性病灶，肝功能保留，PS 0
C期（晚期）：門脈侵入和/或肝外擴(kuò)散，肝功能保留，PS 1-2
D期（終末期）：任何腫瘤負(fù)擔(dān)，終末期肝功能，PS 3-4
對(duì)比下CNLC分期：
Ia期：體力活動(dòng)狀態(tài)（PS評(píng)分）：0-2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，單個(gè)腫瘤、直徑≤5cm，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。
Ib期：體力活動(dòng)狀態(tài)（PS評(píng)分）：0-2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，單個(gè)腫瘤、直徑＞5cm，或2~3個(gè)腫瘤，最大直徑≤3cm，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。
IIa期：體力活動(dòng)狀態(tài)（PS評(píng)分）：0-2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，2~3個(gè)腫瘤，最大直徑＞3cm，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。
IIb期：體力活動(dòng)狀態(tài)（PS評(píng)分）：0-2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，腫瘤數(shù)目≥4個(gè)，腫瘤直徑不論，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。
IIIa期：體力活動(dòng)狀態(tài)（PS評(píng)分）：0-2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，腫瘤情況不論，有血管侵犯而無肝外轉(zhuǎn)移。
IIIb期：體力活動(dòng)狀態(tài)（PS評(píng)分）：0-2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，腫瘤情況不論，無血管侵犯、有肝外轉(zhuǎn)移。
IV期：體力活動(dòng)狀態(tài)（PS評(píng)分）：3-4分或肝功能Child-Pugh C級(jí)，腫瘤情況不論，血管侵犯不論、肝外轉(zhuǎn)移不論。
藥物推薦
系統(tǒng)治療藥物推薦，對(duì)于HCC來說，無疑就是免疫藥物的進(jìn)展了。此次，HCC一線治療方案的其他推薦類別，新增度伐利尤單抗（2A類證據(jù)）和帕博利珠單抗（2B類證據(jù)）。優(yōu)先推薦方案毫無疑問還是T+A方案。
2022 ASCO GI大會(huì)上公布了D+T方案的研究結(jié)果。
ASCO GI22|肝癌胃癌重磅研究，雙免及雙抗同場(chǎng)競(jìng)技一文有系統(tǒng)整理，
結(jié)果顯示，與索拉非尼相比，度伐利尤單抗單藥不劣于索拉非尼，安全性好。而STRIDE方案中，T藥只用了單一啟動(dòng)劑量，之后應(yīng)用D藥的組合方案顯示出優(yōu)越的療效。也幫我去驗(yàn)證了CTLA-4這個(gè)靶點(diǎn)的作用機(jī)制。T藥，IgG2亞型，幾乎沒有ADCC效應(yīng)的CTLA-4單抗，與時(shí)下聚焦提高Fc段的ADCC效應(yīng)的CTLA-4單抗的研發(fā)熱潮蒙山了一層陰影。雖然D+T聯(lián)合組沒有非頭對(duì)頭突破T+A的生存獲益，但一劑CTLA-4單抗的沖擊劑量，是否在體內(nèi)激發(fā)了更多的免疫T細(xì)胞，從而在OS獲益曲線上與索拉非尼拉開差距，值得進(jìn)一步隨訪觀察。
有興趣的伙伴，可以移步?CTLA-4靶點(diǎn)機(jī)制爭(zhēng)議,能否去除Fc段功能
此次之所以沒有推薦D+T的聯(lián)合方案，只推薦了D藥單藥，估計(jì)是因?yàn)門藥雖然與Y藥同期上臨床，但十多年一直沒有獲批的緣故吧。
——膽道癌——
無法切除或轉(zhuǎn)移性膽管疾病的初始治療? 其他方案? ? 新增：度伐利尤單抗+吉西他濱+順鉑（2B類證據(jù)）??該項(xiàng)推薦也是源于2022 ASCO GI大會(huì)上公布的TOPAZ-1研究。
TOPAZ-1研究
背景
BTC（膽道惡性腫瘤）是一種罕見的異質(zhì)性癌癥，預(yù)后不良。
在一項(xiàng)2期研究中，Durvalumab（PD-L1抑制劑）+GemCis（標(biāo)準(zhǔn)化療方案，吉西他濱聯(lián)合順鉑）在晚期BTC中顯示出良好的抗腫瘤活性。
TOPAZ-1（NCT03875235）是全球第一個(gè)評(píng)估晚期BTC一線免疫療法+GemCis的III期研究。
方法
在這項(xiàng)雙盲研究中，之前未治療無法切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性BTC的患者被隨機(jī)分為1:1組，接受Durvalumab（1500mg，Q3W）或安慰劑+GemCis（第1天和第8天的Gem 1000mg/m2和Cis 25/m2），最多8個(gè)周期，維持階段采用Durvalumab（1500 mg， Q4W）或安慰劑，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。
分層因素為：疾病狀態(tài)（最初不能切除、復(fù)發(fā)）和原發(fā)腫瘤部位（患者內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌）分層。
主要終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)是PFS、ORR和安全性。
結(jié)果
本次中期分析的數(shù)據(jù)截止到2021年8月11日，685名患者被隨機(jī)分為Durvalumab+GemCis組（n=341）或安慰劑+GemCis組（n=344；見下表）。
mOS：與安慰劑+GemCis組相比，Durvalumab+GemCis顯著改善OS（12.8月vs 11.5月，危險(xiǎn)比[HR]，0.80；95%置信區(qū)間）[CI]，0.66-0.97；p=0.021）。
mPFS：與安慰劑+GemCis相比，Durvalumab+GemCis組的PFS也顯著改善（HR，0.75；95%可信區(qū)間，0.64–0.89；p=0.001）。
ORR：26.7% vs 18.7% （Durvalumab+GemCis vs 安慰劑+GemCis）。
安全性
3/4級(jí) TRAE
?62.7%? vs? 64.9% (Durvalumab+GemCis組 vs 安慰劑+GemCi組）
導(dǎo)致停藥的TRAEs
?8.9%? vs? 11.4% (Durvalumab+GemCis組 vs?安慰劑+GemCi組）
結(jié)論
對(duì)于TOPAZ-1研究的結(jié)果，討論學(xué)者整體給出了積極的肯定。
但也有值得質(zhì)疑的地方：從整體OS數(shù)值提升（12.8月vs?11.5月）及曲線僅從6個(gè)月之后分離（單純化療組6個(gè)月后無藥物維持），不得不讓人懷疑，免疫聯(lián)合化療組的整體獲益可能是依托于免疫的長期維持，如果這樣的懷疑得到了驗(yàn)證，那還需要一線聯(lián)合化療進(jìn)行治療嗎，是否一線化療，維持期間采用免疫單藥治療即可？
從安全性角度來看，免疫聯(lián)合化療與化療聯(lián)合安慰劑組，并沒有太大的差異性，也為免疫聯(lián)用化療方案奠定了很好的應(yīng)用基礎(chǔ)?？傊?，在異質(zhì)性強(qiáng)，預(yù)后差，治療選擇較為單一的BTC帶來了免疫的突破，值得肯定。
——總結(jié)——
無論是D+T基于肝癌的HIMALAYA?，還是度伐利尤單抗聯(lián)合一線化療方案用于膽道癌的TOPAZ-1研究，都給與我們很多啟發(fā)。免疫是否一直使用？PD-L1聯(lián)合CTLA-4的組合方案，CTLA-4的沖擊劑量一次，即可解除免疫抑制，帶來患者持續(xù)獲益？相信也是臨床探討的熱點(diǎn)話題。此次，也僅引申到此。無疑，此次NCCN肝膽管癌更新，是對(duì)于一直嘗試異質(zhì)性很強(qiáng)的癌種的企業(yè)，也就是AZ最大的褒獎(jiǎng)。敢于摒棄易得的癌癥，想更難的少有人突破的領(lǐng)域布局，勇氣可嘉。
