編者按

心臟跳動，終其一生，血液流淌出了我們生命的河流。對人體而言，造血是一種連續(xù)的、重要的功能，人們整個發(fā)育期、成年期和老年期血液和免/疫系統(tǒng)中所有的細胞都通過造血產(chǎn)生。

而造血干/細胞（HSCs）可視作匯聚成生命之河流的每一滴水珠。由造血干/細胞產(chǎn)生的血液，承擔著運輸氧氣、修復傷口和免/疫應答的重任。造血干/細胞具有的應激反應機制，能夠快速響應機體需求，同時保護自身免受損害。

一生之中，造血干/細胞如何調(diào)節(jié)適應我們機體的需求？又是如何隨著年齡增長而日漸衰退？是否有良方能夠使它們重返年輕，讓青春的河流永不枯竭？

美國哥倫比亞大學Monica Kasbekar、Emmanuelle Passegue等學者就上述問題進行了最為全面的解答，該綜述發(fā)表在《Cell》雜志子刊上[1]，本文將擇重點內(nèi)容進行編譯。

細胞也休眠？造血干細胞：絕對運動到相對靜止的一生

在胎兒和新生兒發(fā)育之初，生命體此時的基本需求是建造血室，即由不同功能的HSCs亞群構(gòu)成的細胞區(qū)室[2]，這是干細胞周轉(zhuǎn)和再生的來源[3]，因此造血干/細胞的首要任務是增殖?；谶@個目標，胎兒造血干/細胞往往展現(xiàn)出比成年人更強的增殖能力。

以小鼠模型為例，從胎兒期到出生后3周，幾乎所有造血干/細胞都處于細胞分裂間期/分裂期，而處于靜止期（G0）的細胞占比約不足0.02%。此時，生命旺盛生長，細胞分裂增殖行動展開地熱火朝天。

為了滿足細胞分裂時的合成代謝需要，小鼠胎兒造血干/細胞對Yang化代謝的依賴性增加，需要通過自噬降解來緩沖活性氧；另外，為減輕蛋白質(zhì)合成增多的影響，胎兒也需要利用母體和肝臟的膽汁酸來抑制未折疊蛋白質(zhì)引發(fā)的應激。

圖注：細胞周期示意圖，G1/S/G2期為分裂間期，M為分裂期，G0為休息/靜止期

盡管，胎兒期的造血干/細胞優(yōu)先考慮增殖和建造血室，這種趨勢在出生后會發(fā)生顯著轉(zhuǎn)變，從不斷增殖，轉(zhuǎn)變?yōu)楦幼⒅厣称趦?nèi)的健康，通過平衡長期生存需要和對壓力的適應性來實現(xiàn)。

在成年機體中，造血干/細胞這種轉(zhuǎn)變的特征是細胞處于功能性靜止狀態(tài)，即維持在細胞靜止期，代謝休眠，有需要時再快速響應機體需求。這種狀態(tài)能夠保護已建立的干細胞池，為一生的造血事業(yè)儲存力量；如果擾亂這種休眠、誘導增殖反而會引發(fā)血室的耗竭。正所謂細水長流嘛！

在小鼠中，這種轉(zhuǎn)變主要發(fā)生在出生后第3~4周時，例如4周后小鼠98%的造血干/細胞處于G0靜止期；在人類身上，這種“由動到靜”的變化發(fā)生在1歲左右，能觀察到端粒磨損率下降，表明細胞分裂減少。

圖注：在整個生命周期中造血干/細胞對機體需求的動態(tài)反應

不過，當細胞休眠變成常態(tài)，隨之而來的問題是，如有細胞受損，清除損傷細胞、更新?lián)Q代就會受到影響。因此，造血干/細胞不得不在“維持生存”和“處理應激”兩種狀態(tài)中尋求微妙的平衡。

為實現(xiàn)這一點，需要通過各種途徑來維持造血干/細胞的數(shù)量、保護功能完整性、調(diào)節(jié)代謝活力和控制血液再生。而理解這些途徑和機制，將為我們探索細胞在衰老和疾病時如何發(fā)生功能失調(diào)，提供必要基礎。

漫漫歲月長河，造血衰老從何源起？

如上文所述，一般來說，年輕的造血干/細胞具備平衡“維持生存”和“處理應激”的能力，但這種獨特的調(diào)控能力不可避免地會隨著年齡增長，出現(xiàn)功能故障。下面將主要從細胞周期調(diào)節(jié)、細胞環(huán)境變化和Yan癥、表觀遺傳和細胞記憶、代謝調(diào)節(jié)這四個方面展開，帶大家了解這條生命之河日漸式微的過程。

（1）細胞周期調(diào)節(jié)和DNA修復

從自身出發(fā)來看，如果造血干/細胞老化，在進入細胞周期時會出現(xiàn)延遲和嚴重的復制壓力，加劇突變積累，不利于正常的細胞再生。

同時，成年造血干/細胞駐留在靜止期時，會限制DNA同源重組（一種修復機制）和高保真度修復，導致細胞采用易出錯的DNA末端連接修復機制。例如，一些反復發(fā)作的克隆性造血突變可直接歸因于依賴DNA末端連接的修復機制。

（2）細胞環(huán)境改變和Yan癥

細胞環(huán)境的改變無疑對衰老也有影響。成年后，造血干/細胞會逐漸轉(zhuǎn)移到骨髓中，隨著年齡增長，骨髓脈管系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)的細胞組成和功能會發(fā)生變化，這會直接影響老年小鼠造血干/細胞的再生缺陷。事實上，骨髓環(huán)境（又稱生態(tài)位）的細胞和分子變化在中年時就已很明顯，遠早于造血干/細胞最顯著的衰老特征出現(xiàn)。

造血干/細胞對Yan癥信號的響應能力能使其對感染或受傷做出快速反應，但伴隨著骨髓腔室的衰老，它也更易受到異常的、低度Yan癥的影響。這種慢性低度Yan癥與造血干/細胞的自我更新活力受損有關。

圖注：造血干/細胞衰老的內(nèi)在、外在特征

（3）表觀遺傳和細胞記憶

造血干/細胞衰老還與表觀遺傳變化的積累有關。小鼠和人類的研究表明，與年齡相關的表觀遺傳變化包括組蛋白標記的變化、DNA甲基化位點的特異性改變。一方面，不同的表觀遺傳改變能幫助遺傳正常的小鼠面對各種應激源；但另一方面，特定染色質(zhì)的編碼也可能使細胞逐步走向衰老狀態(tài)。

此外，受過免/疫訓練的細胞，其在表觀遺傳層面的改變也會加速對損傷的響應。如此這般，造血干/細胞留存著被激活的記憶，隨著不斷分裂，自我更新的能力反倒逐步喪失。

（4）代謝、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和自噬

此外，造血干/細胞存在著離散（非持續(xù)）的代謝需求，這在衰老過程中會發(fā)生顯著變化。特別是，為滿足被激活和分化時合成代謝需求，造血干/細胞會經(jīng)歷從糖酵解轉(zhuǎn)變到Yang化磷酸化的過程（這兩種是為細胞提供能量的代謝途徑，糖酵解不依賴氧氣、相對低效[4]）?；蚰Ｐ惋@示，干擾糖酵解、激活Yang化磷酸化會引發(fā)造血干/細胞靜止狀態(tài)和自我更新能力的喪失，而這與衰老特征類似。

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和自噬對造血干/細胞來說也意義重大：研究表明，中年造血干/細胞中依賴的蛋白質(zhì)應激機制（如熱休克轉(zhuǎn)錄因子1）在衰老時會發(fā)生改變；自噬功能強大的造血干/細胞往往更健康，而無法進行自噬的衰老造血干細胞會表現(xiàn)出代謝失調(diào)和自我更新受損。

圖注：年輕和衰老造血干/細胞體現(xiàn)的拮抗多效性特征（即同一種對生殖健康很重要的機制，也是衰老產(chǎn)生的基礎）

兩條思路，五大策略，恢復血氣的希望

為了使我們的生命之河恢復年輕，科學家們提出了多種策略。主要有兩條思路，一是寄希望于減輕衰老對于造血干/細胞功能的影響，如降低Yan癥、預防表觀遺傳改變、代謝重編程；二是恢復整體的造血干/細胞功能，如清除受損的細胞。具體已研究出哪些切實可行或富有希望的干預措施呢？

（1）系統(tǒng)性策略

實驗表明，一些手段可以全面調(diào)節(jié)和延遲生物體的衰老速度，在多個組織中都取得了較好的恢復年輕的效果，如采用雷帕/霉素、長期禁食、運動、熱量限制和異時性聯(lián)體共生（即將年輕和老年動物縫合在一起連體生存[5]）。

這些方法放眼全身雖有改善之處，但是并未在功能上恢復衰老造血干/細胞的活力。以異時性聯(lián)體共生為例，它能夠恢復老年小鼠的肌肉功能、骨骼愈合和神經(jīng)發(fā)生，但事實上，老年小鼠的造血干/細胞活力并未得到再生。因此，基于對其衰老機制的理解，還開發(fā)出了其他可行的策略。

圖注：系統(tǒng)性策略相關試驗結(jié)果匯總

（2）針對細胞環(huán)境改變和Yan癥的策略

如前文所示，不利的細胞環(huán)境因素會加劇衰老，因此面向解決微環(huán)境改變和Yan癥衍生出了一系列方案。

如，將年輕的骨髓內(nèi)皮細胞移植到老年受者體內(nèi)，改善血液再生；在衰老骨髓中，采用化學激動劑模擬β3-腎上/腺素信號，可以提高衰老造血干/細胞的功能和再生潛力；采用年輕小鼠的糞便移植方法，抑制年齡相關的Yan癥；以及使用FDA批準通過的IL-1拮抗劑，改善特定情況下老年小鼠的造血能力。這些方式都是可以考慮的恢復造血細胞活力的策略。

圖注：改變細胞環(huán)境和Yan癥策略相關試驗結(jié)果匯總

（3）針對表觀遺傳改變的策略

糾正衰老造血干/細胞中的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄改變，也是讓生命之河重獲活力的一個突破口。例如，考慮利用山中因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）的過度表達，這種表觀遺傳重編程手段可將衰老細胞和組織推向胚胎狀態(tài)發(fā)展。這在一些器官中取得了成功，不過是否可以體內(nèi)延緩造血衰老，需要更深入的研究觀察。

除此之外，抑制Cdc42蛋白和過度表達Satb1轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，這兩種方法也可能在表觀層面上助力造血干/細胞功能的恢復。

圖注：針對表觀遺傳改變相關試驗結(jié)果匯總

（4）針對代謝調(diào)節(jié)的策略

面對代謝失調(diào)導致造血干/細胞衰老的問題，我們熟知的幾大抗衰救星也能發(fā)揮用處，如調(diào)控mTOR通路、Sirtuins蛋白的過表達和提高NAD+水平的NR補充劑等。

例如，研究表明，連續(xù)用NR治療老年小鼠8周，可使其衰老造血干/細胞轉(zhuǎn)向更年輕的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，并提高其造血重建的潛力。不過需要注意的是，停止治療后衰老造血干/細胞還可能返回到原先的代謝衰退狀態(tài)。

圖注：針對代謝/線粒體調(diào)節(jié)相關試驗結(jié)果匯總

（5）清除衰老細胞的策略

最后一種改善造血干/細胞池整體功能的方法是，選擇性地清除那些功能失調(diào)的衰老細胞。正因為這些細胞有明顯的衰老特征，如代謝改變、突變、細胞周期失調(diào)等，如果能靶向清除，那么對于剩余的造血干/細胞池來說，必是一樁美事。

例如研究表明，使用化合物抑制抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-xL，可以清除衰老細胞，從而減輕非惡性的衰老小鼠造血干/細胞的年齡相關變化。

TIMEPIE COMMENT

簡單來說，新生之時，造血干/細胞會生機勃勃地增殖、復制，為凝聚血液之河而努力，但隨即會轉(zhuǎn)向另一個極端，即休眠靜止狀態(tài)，為維持一生的造血活動靜養(yǎng)生息。雖然細胞進入靜止期，但遇到機體受損等多種突發(fā)狀態(tài)時，這些賦予生命原動力的“水滴”們還需要重新激活以處理應激情況。

造血干/細胞在兩種狀態(tài)間切換，小心翼翼地守護著我們的生命，但也正是這種靜止又被喚起的機制，讓它們更多地面臨細胞周期調(diào)節(jié)、環(huán)境改變、表觀遺傳和代謝改變的挑戰(zhàn)，衰老由此慢慢累積。好在科學家們正逐步撥開云霧，揭開這條生命之河衰退的秘密，并提出各種針對性策略，這或許為造血干/細胞再生的個性化醫(yī)療時代打開大門！

—— TIMEPIE ——
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