【研究內(nèi)容】

近期，美國內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的王東教授團(tuán)隊(duì)在《Journal of Controlled Release》期刊2021年第339期上以題為“Thermoresponsive polymeric dexamethasone proDrug for arthritis pain”發(fā)表研究論文。該團(tuán)隊(duì)在過去近二十年間專注于研究對糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid, GC）前藥的研發(fā)，利用靶向性大分子基納米前藥載體遞送地塞米松（Dex，常用強(qiáng)效GC），用于治療類風(fēng)濕疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡性腎炎等。

基于以上工作，該團(tuán)隊(duì)在本文中首次提出大分子基地塞米松前藥，無需另加輔料直接制成溫敏水凝膠的概念。通過調(diào)整大分子前藥的分子量和藥物含量，可以使其在體溫下迅速形成凝膠。該劑型提高了藥物在注射位置滯留時(shí)間，并協(xié)助未被利用的藥物迅速經(jīng)腎排出體外。該設(shè)計(jì)不僅提高了藥物在病患局部濃度，也減少了其在體內(nèi)其他臟器的分布，從而減少了周身副作用。

關(guān)節(jié)內(nèi)注射GC 常用于骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床治療。但其應(yīng)用受限于其相對較短的半衰期，和一系列嚴(yán)重的副作用。為了提供持續(xù)的療效并提高 GC 的安全性，王東教授團(tuán)隊(duì)此前開發(fā)了一種基于N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）共聚物的Dex前藥 （P-Dex）。

團(tuán)隊(duì)意外中發(fā)現(xiàn)，通過將前藥中Dex含量提高一倍，P-Dex的水溶液表現(xiàn)出熱響應(yīng)特性。在4°C下該水溶液為穩(wěn)定，澄清的低粘度液體。在30°C或更高溫度下，該水溶液可以迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的水凝膠（ProGel-Dex）。關(guān)節(jié)腔注射后，P-Dex溶液形成水凝膠，可在關(guān)節(jié)中滯留 1 個(gè)月以上。
隨著該水凝膠逐漸溶解，釋放的水溶性聚合物前藥（P-Dex）被吞噬性滑膜細(xì)胞迅速吞噬內(nèi)化，并在細(xì)胞溶酶體內(nèi)酸解，以釋放游離的地塞米松。通過持續(xù)不斷的前藥釋放，該劑型可以在病患關(guān)節(jié)長期提供游離的地塞米松，從而持續(xù)改善炎癥性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎嚙齒動(dòng)物模型的關(guān)節(jié)炎癥和相關(guān)關(guān)節(jié)疼痛。

由于ProGel-Dex 的分子量 (6.8 kDa) 很低，該設(shè)計(jì)特點(diǎn)可確保在其離開關(guān)節(jié)后，能由腎臟快速清除體外，從而限制Dex周身分布和潛在脫靶毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。該研究表明 ProGel-Dex作為一種長效安全的局部阿片類藥物替代鎮(zhèn)痛劑、可用于治療各類關(guān)節(jié)炎炎癥和疼痛。此次觀察到的水溶性大分子前藥自身的熱響應(yīng)特性已在多個(gè)聚合物/藥物體系中得到證明。從而使得ProGel 成為一種平臺(tái)技術(shù)，廣泛用于局部藥物遞送以治療多種疾病。

在該研究中，研究人員在對ProGel-Dex的體外表征中，確定了該溫敏凝膠的特性以及水凝膠的相變溫度。在四種不同溫度下（4、10、20 和 30°C）的流動(dòng)剪切速率掃描研究中，對其粘度的分析顯示出典型的剪切稀化行為（非牛頓）。在較低溫度（4 和 10°C）下，ProGel-Dex表現(xiàn)為自由流動(dòng)的液體，粘度很低，適合用于關(guān)節(jié)腔注射。當(dāng)溫度升高到 20°C（接近Tgel）時(shí)，體系的粘度顯著增加，在近膝關(guān)節(jié)內(nèi)關(guān)節(jié)溫度時(shí)（30°C），在低剪切速率范圍內(nèi)，粘度增加了多個(gè)數(shù)量級，證實(shí)了水凝膠的形成。（圖1）

本研究的亮點(diǎn)總結(jié)：

圖1.ProGel-Dex?的流體性狀表征。

研究人員利用近遠(yuǎn)紅外熒光標(biāo)記示蹤ProGel-Dex，對其進(jìn)行體內(nèi)分布分析。關(guān)節(jié)腔注射后，ProGel-Dex可以在注射位置長期的停留。通過在注射ProGel-Dex后不同的時(shí)間點(diǎn)，對主要臟器和后腿分析發(fā)現(xiàn)，該前藥在注射部位可持續(xù)提供長達(dá)21天的較強(qiáng)熒光信號(hào)。除了腎臟中的少量信號(hào)（少于1/10），在其他主要臟器中，幾乎沒有檢測到熒光信號(hào)（圖2）。

圖2.ProGel-Dex在注射部位的長期滯留

在多個(gè)關(guān)節(jié)炎以及關(guān)節(jié)炎疼痛模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，ProGel-Dex都表現(xiàn)了優(yōu)異的抗炎止痛效果。在長期炎癥模型中，ProGel-Dex甚至有長達(dá)1個(gè)月的抗炎效果（圖3）。而其優(yōu)秀的抗炎效果除了體現(xiàn)在減輕水腫，緩解疼痛外，還在炎性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮了保護(hù)關(guān)節(jié)骨質(zhì)的作用（圖4）。更關(guān)鍵的是，在全面的血項(xiàng)，肝腎功能檢查，以及脊椎骨的骨質(zhì)評測中，都沒有檢查出地塞米松的相關(guān)毒副作用。

圖3.?ProGel-Dex對炎性關(guān)節(jié)炎模型的治療效果

圖4.ProGel-Dex治療MAA大鼠的骨質(zhì)和組織學(xué)評價(jià)

【作者信息】

通訊作者：王東教授，現(xiàn)任內(nèi)布拉斯加大學(xué)藥劑科學(xué)系終身教授。1991年哈爾濱工業(yè)大學(xué)高分子科學(xué)與工程本科畢業(yè)。1994年獲同專業(yè)碩士學(xué)位。1998年獲北京大學(xué)高分子化學(xué)與物理專業(yè)博士學(xué)位，師從新中國高分子化學(xué)奠基人馮新德院士。同年赴美進(jìn)入猶他大學(xué)藥劑與藥劑化學(xué)系，在世界著名高分子藥物化學(xué)家金德利奇·考佩伽克（Jind?ich Kope?ek）教授實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后研究。2005年加入內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的藥劑科學(xué)系，擔(dān)任助理教授。2008年晉升副教授并獲得終身教職。2014年晉升正教授，同時(shí)兼任骨外科與康復(fù)系教授。主要研究方向包括新型生物相容大分子設(shè)計(jì)與合成，新型前藥設(shè)計(jì)與合成，利用大分子前體藥物治療自身免疫以及炎癥類疾病，骨靶向治療，以及牙齒靶向給藥等。已發(fā)表近百篇同行評審論文，其中包括Advanced Drug Delivery Review，ACS Nano，Angewandte Chemie International Edition， Biomaterials，Journal of Controlled Release等高影響力期刊。作為主持人或共同主持人，參與數(shù)十項(xiàng)美國國家衛(wèi)生研究院，國防部以及工業(yè)界的科研項(xiàng)目。共有百余項(xiàng)專利發(fā)明。其中多項(xiàng)已經(jīng)轉(zhuǎn)讓。創(chuàng)立多家初創(chuàng)公司，以轉(zhuǎn)化其研究成果和發(fā)明。

本篇文章三位共同第一作者：

趙剛博士，本科畢業(yè)于吉林大學(xué)，生物技術(shù)專業(yè)學(xué)士，博士畢業(yè)于美國內(nèi)布拉斯加州大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，攻讀藥劑學(xué)專業(yè)?，F(xiàn)就職于Ensign Pharmaceutical, Inc，主要從事大分子前藥溫敏水凝膠的藥物研發(fā)，新藥申請及臨床轉(zhuǎn)化。

任榮國博士，畢業(yè)于西北師范大學(xué)，獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位，隨后獲理學(xué)碩士學(xué)位，導(dǎo)師權(quán)正軍&王喜存教授。于復(fù)旦大學(xué)獲有機(jī)化學(xué)專業(yè)博士學(xué)位，師從林國強(qiáng)院士。加入蘇州大學(xué)材料與化工學(xué)部朱晨教授課題組任助理研究員后，于2016美國內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)院進(jìn)行博士后研究工作，做為第一作者或共同第一作者在Angew. Chem. Int. Ed., Biomaterials, Chem. Chem., Adv. Synth. Catal.等期刊發(fā)表論文10余篇?，F(xiàn)主要從事天然產(chǎn)物全合成和藥物小分子的合成。

魏馨博士，本科畢業(yè)于吉林大學(xué)，生物技術(shù)與化學(xué)雙專業(yè)學(xué)士，博士畢業(yè)于美國內(nèi)布拉斯加州大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，攻讀藥劑學(xué)專業(yè)?，F(xiàn)就職于內(nèi)布拉斯加州大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，任研究助理教授。主要從事納米靶向藥物研發(fā)，以及天然產(chǎn)物的靶向遞送，用于治療婦產(chǎn)科、嬰幼兒疾病。參與多項(xiàng)科研項(xiàng)目，擁有多項(xiàng)專利發(fā)明。已發(fā)表二十余篇同行評審論文，其中包括Nanomedicine,?Journal of Controlled Release，ACS Nano，Biomaterials等高影響力期刊。

【參考資料】

[1] X. Wei, et al. Head-to-head comparative pharmacokinetic and biodistribution (PK/BD) study of two dexamethasone proDrug nanomedicines on lupus-prone NZB/WF1 mice. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine 29 (2020): 102266.

[2] X.-M. Liu,et al, Synthesis and evaluation of a well-defined HPMA copolymer-dexamethasone conjugate for effective treatment of rheumatoid arthritis, Pharmaceutical research, 25 (2008) 2910-2919.

[3] L.-d. Quan, et al, Pharmacokinetic and Biodistribution Studies ofN-(2-Hydroxypropyl) methacrylamide Copolymer-Dexamethasone Conjugates in Adjuvant-Induced Arthritis Rat Model, Molecular Pharmaceutics, 7 (2010)1041-1049.

[4] K. Ren, et al, Early detection and treatment of wear particle-induced inflammation and bone loss in a mouse calvarialosteolysis model using HPMA copolymer conjugates, Molecular pharmaceutics, 8(2011) 1043-1051.

[5] K. Ren, et al, Macromolecular glucocorticoid proDrug improves the treatment of dextran sulfatesodium-induced mice ulcerative colitis, Clinical Immunology, 160 (2015) 71-81.

[6] Z. Jia, et al, Structural optimization of HPMA copolymer-based dexamethasone proDrug for improved treatment of inflammatory arthritis, Journal of Controlled Release, 324 (2020)560-573.

[7] X. Wei, et al, Pharmacokinetic and Biodistribution Studies of HPMA Copolymer Conjugates in an Aseptic Implant Loosening Mouse Model, Molecular pharmaceutics, 14 (2017) 1418-1428.

本信息源自互聯(lián)網(wǎng)僅供學(xué)術(shù)交流 ，如有侵權(quán)請聯(lián)系我們立即刪除。