衰老是人類慢性疾病的最大危險因素，細(xì)胞衰老是機(jī)體衰老及各種衰老相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的重要誘因。近日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組和中國科學(xué)院北京基因組研究所張維綺課題組合作研究首次揭示，通過抑制人類基因組序列中的ERV古病毒“復(fù)活”，可以在一定程度上延緩細(xì)胞、組織和器官的衰老，并發(fā)展出一系列延緩衰老的多維干預(yù)策略，研究成果在《cell》在線發(fā)表。題目為：Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence 的研究論文（原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.017）。

研究人員運用多種衰老研究體系（包括兒童早衰綜合征、成年早衰綜合征、復(fù)制性衰老、生理性衰老的人間充質(zhì)干細(xì)胞模型，人成纖維細(xì)胞衰老模型，以及小鼠、猴和人的生理性及病理性多器官衰老模型），結(jié)合高通量鏈特異性轉(zhuǎn)錄本測序、全基因組DNA甲基化測序、高分辨率單分子RNA/DNA原位雜交、免疫電鏡和高靈敏的液滴數(shù)字PCR等多學(xué)科交叉技術(shù)，發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞中表觀遺傳去抑制（如異染色質(zhì)減少）導(dǎo)致基因組中ERV的轉(zhuǎn)錄激活并翻譯出病毒蛋白，進(jìn)而包裝成為病毒顆粒。

一方面，衰老細(xì)胞中ERV的反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物通過激活cGAS-STING天然免疫通路誘發(fā)細(xì)胞衰老和炎癥；另一方面，衰老細(xì)胞釋放的ERV病毒顆?？赏ㄟ^旁分泌或體液介導(dǎo)的方式在器官、組織、細(xì)胞間有效傳遞并放大衰老信號，最終使得年輕細(xì)胞因受“感染”而老化。

深入的機(jī)制研究表明，ERV反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在宿主細(xì)胞胞漿中的出現(xiàn)，會激活初始細(xì)胞及被感染細(xì)胞中固有的病毒防御機(jī)制。這種本能的細(xì)胞抗病毒反應(yīng)意在降低病毒的損害，然而事與愿違，這些防御性機(jī)制卻恰恰促進(jìn)了細(xì)胞的早衰。研究人員詳細(xì)闡釋了衰老細(xì)胞基因組中ERV古病毒程序性復(fù)活、觸發(fā)細(xì)胞老化、借助病毒顆粒傳遞衰老信號、感染年輕細(xì)胞的級聯(lián)機(jī)制。

進(jìn)一步，通過對ERV古病毒潛伏、復(fù)活、細(xì)胞間傳遞等不同生命周期環(huán)節(jié)的解析，研究人員開發(fā)出有效抑制ERV古病毒復(fù)活及清除病毒顆粒的干預(yù)策略，即通過發(fā)展基于靶向ERV調(diào)控元件的CRISPR基因沉默體系、靶向逆轉(zhuǎn)錄酶的小分子抑制藥物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗體等技術(shù)，阻斷ERV的轉(zhuǎn)錄、反轉(zhuǎn)錄、病毒級聯(lián)感染等多個環(huán)節(jié)，進(jìn)而實現(xiàn)了組織和機(jī)體衰老的延緩。

圖1. HERVK 病毒RNA (左圖) 和病毒顆粒（RVLP，右圖) 在衰老人類細(xì)胞中聚集

該研究系統(tǒng)定義并揭示了衰老誘導(dǎo)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)活（aging-induced resurrection of endogenous retrovirus, AIR-ERV）可以作為細(xì)胞、器官乃至機(jī)體衰老的驅(qū)動力及度量標(biāo)志物，為衰老的程序化、級聯(lián)放大和可干預(yù)性提供了全新的理論依據(jù)，為人類衰老的科學(xué)評估和預(yù)警、衰老及衰老相關(guān)疾病的防治提供了重要的線索和思路。

在理論方面，研究創(chuàng)造性地提出了衰老的程序化、跨細(xì)胞傳遞及可干預(yù)性，將ERV古病毒的復(fù)活確證為新的衰老時鐘和驅(qū)動因素；在技術(shù)方面，研究綜合運用多維表觀基因組、轉(zhuǎn)錄靶向操控、單分子成像、病毒學(xué)、免疫學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和分子病理學(xué)等前沿交叉技術(shù)動態(tài)捕獲了ERV古病毒的復(fù)活、包裝、顆?；?、跨細(xì)胞傳遞和激活天然免疫通路等多個生物學(xué)過程，成功刻畫了ERV在衰老機(jī)體中的生命周期軌跡，開創(chuàng)了新的衰老研究范式；在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面，研究以ERV古病毒復(fù)活鏈條的不同環(huán)節(jié)為靶標(biāo)發(fā)展出多樣化的衰老干預(yù)技術(shù)，為衰老相關(guān)疾病的防治提供了新的策略，對衰老轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價值。

圖2.內(nèi)源性古病毒復(fù)活驅(qū)動衰老的機(jī)制與干預(yù)策略

綜上，研究人員通過建立不同衰老研究體系，運用單分子成像、免疫學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、基因組操控等前沿交叉技術(shù)，成功刻畫了ERV在衰老機(jī)體中的生命周期軌跡，并針對不同環(huán)節(jié)開發(fā)出一系列多樣化的衰老干預(yù)技術(shù)，比如利用CRISPR基因沉默、小分子藥物、中和抗體等技術(shù)，分別阻斷古病毒的轉(zhuǎn)錄、反轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞間傳遞，進(jìn)而實現(xiàn)了延緩細(xì)胞、組織和機(jī)體的衰老。這些研究發(fā)現(xiàn)有助于加深人們對衰老的生物學(xué)機(jī)制、衰老程度的度量以及衰老醫(yī)學(xué)干預(yù)的認(rèn)識，為老年癡呆、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等衰老相關(guān)疾病的防治提供了新的策略。