01微生物限度

Q：（廣州-注冊(cè)-向陽(yáng)）：中國(guó)藥典是不是對(duì)原輔料的微生物限度沒(méi)有具體要求？只對(duì)制劑有具體要求？如果制劑廠家的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)除了微生物限度外和中國(guó)藥典一樣，并且對(duì)微生物限度進(jìn)行了控制，那么這個(gè)制劑廠家的原輔料標(biāo)準(zhǔn)屬于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)還是藥典標(biāo)準(zhǔn)？

A1：（南京-注冊(cè)-Elizabeth）：這種屬于內(nèi)控。

A2：藥典1107非無(wú)菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)中有對(duì)非無(wú)菌藥用原料藥及輔料的微生物限度要求。

02仿制藥專利聲明

Q：（北京?人藥注冊(cè) xiao）：仿制藥專利聲明一般怎么寫？新藥需專利到期才能申請(qǐng)仿制嗎？有沒(méi)有相關(guān)法規(guī)？專利沒(méi)過(guò)期和獲批有關(guān)系嗎？

A1：（注冊(cè)-bright）：NMPA上申請(qǐng)表提交后會(huì)自動(dòng)出現(xiàn)仿制藥專利聲明的通道的，在那里面填寫。不影響審評(píng)，但不會(huì)批。

A2：（上海-注冊(cè)-貳雯）：國(guó)家藥監(jiān)局國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局關(guān)于發(fā)布《藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試 行）》的公告（2021 年第89號(hào)）

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210703223942131.html

A3：（京-打雜-?）：落入專利保護(hù)范圍的，要等專利到期才會(huì)轉(zhuǎn)行政審批。

03輔料種類變更

Q：（陳其揚(yáng)）：普通口服固體片劑中填充劑由淀粉變更為預(yù)交化淀粉（更加可壓性）屬于幾類變更？

A1：（平凡之路）：輔料種類的變更一般屬于重大。

A2：但也要結(jié)合劑型和具體的變更情況；不落在法規(guī)限定范圍的，建議上會(huì)問(wèn)詢下。

04持有人變更

Q：（明威）：辦理持有人變更，有幾個(gè)品種因?yàn)樵瓎挝簧a(chǎn)許可證沒(méi)有相關(guān)劑型被藥審中心發(fā)補(bǔ)，另有含咖啡因的一個(gè)品種直接就沒(méi)有受理，請(qǐng)問(wèn)有老師碰到過(guò)這些情況嗎？這些發(fā)補(bǔ)或不受理理由都沒(méi)有明確法規(guī)條款禁止的。

A：（Mr.好先生）：轉(zhuǎn)移前，你的品種批文得是有效的，原廠沒(méi)有許可范圍，僅有一個(gè)批文，是轉(zhuǎn)不了的，即使轉(zhuǎn)了你也沒(méi)法生產(chǎn)。2021年做的時(shí)候，轉(zhuǎn)移MAH，只看接收方的B證有沒(méi)有范圍即可。后來(lái)就又審查轉(zhuǎn)出方和接收方都有相應(yīng)范圍才行。因?yàn)橐话愣际莾刹阶?，先辦MAH轉(zhuǎn)移，仍然委托原廠，注冊(cè)管理辦法說(shuō)了辦理前應(yīng)獲得相應(yīng)的范圍。建議你跟 CDE 溝通，是否可以直接辦理MAH和 CMO一起變更。要不然我身邊的實(shí)例是，原廠要增許可范圍才能辦理。

05注冊(cè)申報(bào)

Q：（河南-質(zhì)量 QA-安靜的小噴子）：顆粒劑品種生產(chǎn)許可證與申報(bào)資料中包裝線不一致可以嗎？

A：（寧波-注冊(cè)-小月）：如果資料體現(xiàn)了包裝線，那形式審查比較嚴(yán)格的話就會(huì)發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)許可證不一致，可能會(huì)給進(jìn)行發(fā)補(bǔ)。

Q：（河南-質(zhì)量 QA-安靜的小噴子）：包裝線是否可以先報(bào)生產(chǎn)許可證，后進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證？相關(guān)驗(yàn)證是否需要進(jìn)行產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證？

A：（寧波-注冊(cè)-小月）：生產(chǎn)許可證的辦理要求先完成設(shè)備確認(rèn)和產(chǎn)品工藝驗(yàn)證。

06API?受理號(hào)

Q：（江蘇?注冊(cè) 璐）：很久前以關(guān)聯(lián)審評(píng)的方式登記的原料藥，沒(méi)有交費(fèi)，也沒(méi)有受理號(hào)，這樣導(dǎo)致了另一家制劑公司因?yàn)闆](méi)有 API受理號(hào)而沒(méi)有辦法關(guān)聯(lián)。針對(duì)這種情況，可以有什么方式獲得 API的受理號(hào)嗎？

A：（山東?注冊(cè)?小萌新）：重新申報(bào)。

07DMF?備案

Q：（文武大人）：FDA的原料藥DMF備案，模塊一中的1.1 form type用的是 FDA FORM3938嗎？

A：（浙江?注冊(cè) lisa）：是的。

08上市申報(bào)

Q：（注冊(cè) er）：在收到臨床試驗(yàn)通知書后，做完臨床試驗(yàn)報(bào)上市，那么針對(duì)臨床試驗(yàn)通知書中的一些問(wèn)題的答復(fù)在上市時(shí)如何呈現(xiàn)？

A1：（成都 注冊(cè) L）：在1.3.8.6里面羅列批件意見(jiàn)和逐一回復(fù)。

09生產(chǎn)工藝變更

Q：（寧 打雜）：批準(zhǔn)的原料藥生產(chǎn)工藝上起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有2個(gè)雜質(zhì)的限度寫反了，近期要進(jìn)行GMP符合性檢查，現(xiàn)在聯(lián)系CDE走勘誤，到生產(chǎn)時(shí)肯定拿不到修訂后的生產(chǎn)工藝。有什么有效的處理方法，不影響生產(chǎn)檢查嗎？

A：（上海?注冊(cè)?貳雯）：在核查前，把勘誤公文發(fā)出去，保留好相應(yīng)的郵寄憑證，然后把錯(cuò)誤相關(guān)證明材料備好。問(wèn)起來(lái)就是在改了，而且確實(shí)是筆誤。老師來(lái)了，沒(méi)改完也沒(méi)關(guān)系，屬于時(shí)間上來(lái)不及，不是知錯(cuò)不改。

10注冊(cè)分類

Q：（山東?注冊(cè) Jessie）：不同規(guī)格注射液，一個(gè)原研進(jìn)口一個(gè)沒(méi)有，一起報(bào)，注冊(cè)分類是幾類？

A：適應(yīng)癥和用法用量一樣的話，可按照4類申報(bào)。

11上市申請(qǐng)

Q：（浙江-注冊(cè)）：上市申請(qǐng)寄光盤要寄 2張么？還是等著核查通知過(guò)來(lái)再寄？

A：上市申請(qǐng)時(shí)遞交兩套完整的光盤。根據(jù)需要，也可能是3套。申請(qǐng)人需提交1套完整的電子申報(bào)資料光盤（含臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，如適用）供審評(píng)使用。同時(shí)，申請(qǐng)人還需同時(shí)提交1套完整的電子申報(bào)資料光盤（含臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，如適用）供核查使用。涉及通用名稱核準(zhǔn)資料審核的，相關(guān)資料需另外再單獨(dú)準(zhǔn)備1套光盤。

12場(chǎng)地變更

Q：樣本量無(wú)法證明與原研的安全性及有效性相似，如果能證明變更前后樣品具有可比性的話，可以用由變更前及變更后樣品總樣本量得到的安全性及有效性數(shù)據(jù)去說(shuō)明與原研類似嗎？

A：（蘑菇）：參比制劑批次和患者基線特征可能不一致，估計(jì)是困難，國(guó)外有些在一個(gè)III期里面對(duì)比，變更前后的＋對(duì)照，建議和CDE溝通，不要貿(mào)然做III期臨床設(shè)計(jì)，否則做完了，NDA不認(rèn)可。

13工藝變更

Q：（四川-注冊(cè)-vivian 軒）：參比制劑是預(yù)灌裝注射劑，是否可做成終端滅菌的西林瓶包裝？

A1：（上海-注冊(cè)-貳雯）：可以，質(zhì)量不低于參比制劑。

A2：（京-打雜-?）：能，但是控制起來(lái)難，膠塞容易有位移，控制不好的還有噴出去的。需要按照滅菌判斷樹(shù)去篩選滅菌工藝。

14穩(wěn)定性考察

Q：（北京～制劑～探索發(fā)現(xiàn)）：安瓿裝注射液1.正式穩(wěn)定性過(guò)程中，只檢測(cè)無(wú)菌，不檢測(cè)密封性是否可行？2.若需檢測(cè)密封性，是否必須開(kāi)發(fā)一個(gè)新的方法，并經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證（目前檢漏方法為色水法）；直接使用色水法進(jìn)行中間過(guò)程時(shí)間點(diǎn)密封性檢測(cè)是否可行？

A1：密封性研究技術(shù)指南里的要求：注射劑穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性檢查替代。采用的密封性檢查方法應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

A2：（東北+研發(fā)注冊(cè)+蓋）：允許驗(yàn)證適用而不采用藥典標(biāo)準(zhǔn)。

15現(xiàn)場(chǎng)核查

Q：（北京-藥品注冊(cè)-Rae）：制劑的藥品動(dòng)態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查是否會(huì)涉及到原料藥的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并對(duì)原料藥進(jìn)行抽樣？涉及的話一般會(huì)和制劑同時(shí)進(jìn)行嗎？

A1：（上海-注冊(cè)-貳雯）：原料藥核查會(huì)給下通知的。關(guān)聯(lián)審評(píng)的話，會(huì)跟制劑差不多時(shí)候下通知的。

A2：（Mindy）：不一定會(huì)同時(shí)下通知，但間隔時(shí)間不會(huì)太久，我們之前一個(gè)品種，原料和制劑品種的核查通知是間隔了1個(gè)月左右。

16一致性評(píng)價(jià)BE備案

Q：一致性評(píng)價(jià)BE實(shí)驗(yàn)的倫理批件需要什么時(shí)候提交呢？也需要在報(bào) BE備案前就準(zhǔn)備好嗎？

A1：（RA 雛鷹）：一致性評(píng)價(jià) BE備案不需要倫理批件的。

A2：（馨文）：不需要提交批件，但是方案好像是需要過(guò)倫理的。這邊備案完，馬上就會(huì)轉(zhuǎn)到臨床平臺(tái)登記，那個(gè)時(shí)候就要倫理批件了。

17注冊(cè)檢驗(yàn)

Q：制劑注冊(cè)檢驗(yàn)后的省院檢驗(yàn)報(bào)告郵寄給CDE，網(wǎng)上預(yù)約填寫資料類型時(shí)，應(yīng)該選擇哪一個(gè)合適呢：補(bǔ)充資料？其他？

A：（蘇州 注冊(cè)?維）：其他，備注一下是復(fù)核和檢驗(yàn)報(bào)告。

18突破性療法

Q：（陳天不減肥）：對(duì)于國(guó)外已上市，國(guó)內(nèi)正在開(kāi)展臨床的藥物。如果藥物療效突出，可以申請(qǐng)突破性療法嗎，還是突破性療法只適用于國(guó)內(nèi)外均未上市的藥物？

A：（注冊(cè)圈-蘇州-江小白）：可以申請(qǐng)，不強(qiáng)求國(guó)內(nèi)外都必須沒(méi)上市。

19加速試驗(yàn)

Q：（wsf）：加速試驗(yàn)的結(jié)果不符合法定標(biāo)準(zhǔn)，是否允許？

A：（HUANG）：允許，穩(wěn)定性指南有寫：《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

Q：（wsf）：我看了指導(dǎo)原則，我們的加速結(jié)果有顯著變化需要做中間條件試驗(yàn)，那這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果申報(bào)時(shí)需要提交嗎？

A：（HUANG）：要。所有的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)都要提交。

20確證性臨床

Q：（Susan）：生物類似藥不管原研有沒(méi)有進(jìn)口，都需要進(jìn)行確證性臨床嗎？

A：（Newyear Zhang）：是。

21持有人轉(zhuǎn)讓

Q：（常華）：如果藥品注冊(cè)證上只有，藥品持有人的名字，沒(méi)有生產(chǎn)企業(yè)，這樣的品種可以辦理持有人轉(zhuǎn)讓的補(bǔ)充申請(qǐng)嗎？

A：（可愛(ài)多）：按照持有人正常轉(zhuǎn)讓就行。

22委托生產(chǎn)

Q：（Chloe）：持有人委托生產(chǎn)的品種，輔料包材這些持有人可以沒(méi)有自己的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件，直接用 CMO的標(biāo)準(zhǔn)嗎？

A1：一般可以，持有人審核簽批就行。上市后再轉(zhuǎn)托的話，持有人就有相應(yīng)文件了。

A2：（京-GMP-David）：按規(guī)定是持有人提供技術(shù)資料，受托方形成符合自己體系的文件。

23原料藥申報(bào)

Q：（環(huán)評(píng)師）：在 CDE申報(bào)有機(jī)化學(xué)原料藥時(shí)，是采用新鮮的溶劑？還是回收的溶劑套用？哪一個(gè)更好，以避免有大的發(fā)補(bǔ)？

A：（龍的傳人）：研發(fā)階段一般數(shù)據(jù)有限，最好用新溶劑生產(chǎn)。這種方式更好，會(huì)有效降低發(fā)補(bǔ)。

Q：（環(huán)評(píng)師）：將來(lái)溶劑回收了以后套用怎樣辦？

A1：（龍的傳人）：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的自評(píng)結(jié)果，決定是備案還是上報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

A2：（郭星星）：首先你需要提供回收溶劑的工藝驗(yàn)證，其次你的限度擬定需要重組的數(shù)據(jù)支持。還有分析方法，有個(gè)發(fā)補(bǔ)要求回收溶劑的分析方法驗(yàn)證報(bào)告，目前沒(méi)有目前的法規(guī)指南。策略上來(lái)說(shuō)，用新鮮溶劑獲批后，做完充足的驗(yàn)證研究后，備案，走降低試劑級(jí)別。

Q：（環(huán)評(píng)師）：使用的有機(jī)溶劑用什么樣級(jí)別的？

A：（郭星星）：根據(jù)你研發(fā)要求來(lái)，沒(méi)有特殊要求國(guó)標(biāo)化學(xué)純就夠了，工業(yè)級(jí)，根據(jù)原料藥生產(chǎn)需要確定。

24一致性評(píng)價(jià)

Q：一致性評(píng)價(jià)后原來(lái)的產(chǎn)品批文不是就作廢了嗎？還可以再注冊(cè)嗎？一致性評(píng)價(jià)產(chǎn)品新增規(guī)格，按照補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)，是否屬于變更事項(xiàng)，資料里是否需要提交最晚不超過(guò)6個(gè)月的實(shí)施說(shuō)明。

A：（注冊(cè)圈）：一致性評(píng)價(jià)獲批后，會(huì)發(fā)一個(gè)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)通知書，其批準(zhǔn)文號(hào)還是原批準(zhǔn)文號(hào)，但該通知書上沒(méi)有批準(zhǔn)文號(hào)有效期。原批件不會(huì)作廢，再注冊(cè)需要根據(jù)原批件上藥品批準(zhǔn)文號(hào)有效期時(shí)間進(jìn)行再注冊(cè)。一致性評(píng)價(jià)和再注冊(cè)不沖突。如果是增加規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)，獲批后補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)通知書上會(huì)有新規(guī)格的批準(zhǔn)文號(hào)，以及文號(hào)有效期，這種可以根據(jù)這個(gè)效期再注冊(cè)。按照補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)中增加規(guī)格申報(bào)，不需要提交最晚不超過(guò) 6 個(gè)月的實(shí)施說(shuō)明。

25補(bǔ)充申請(qǐng)

Q：上市后重大變更的補(bǔ)充申請(qǐng)，有兩個(gè)規(guī)格，寫申報(bào)資料時(shí)是兩個(gè)規(guī)格分開(kāi)寫還是合并一起寫？資料內(nèi)容會(huì)涉及到藥學(xué)研究和BE實(shí)驗(yàn)等。

A：申報(bào)資料可以合并一起寫，申請(qǐng)表分開(kāi)填寫。在“是否與已創(chuàng)建的申請(qǐng)表共用申報(bào)資料”項(xiàng)下選擇是即可。

26IND申報(bào)

Q：（左左）IND 申報(bào)，評(píng)估出來(lái)的3類基因毒雜質(zhì)不進(jìn)行研究，是否可以通過(guò)呢？

A：3類基因毒雜質(zhì)為具有警示結(jié)構(gòu)，與原料藥結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)，無(wú)誘變性數(shù)據(jù)。具有一定潛在風(fēng)險(xiǎn)，建議IND申報(bào)時(shí)研究并結(jié)合臨床周期制定合理限度。

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