最近，一款語(yǔ)言處理AI上線引爆全網(wǎng)：ChatGPT。但其實(shí)早在去年，ChatGPT就作為第一作者，在生物學(xué)期刊上激情點(diǎn)評(píng)抗衰老藥雷帕霉素究竟“行”不“行”[1]。

ChatGPT的問(wèn)答，簡(jiǎn)言之就是：“雷帕霉素能延長(zhǎng)動(dòng)物壽命并改善健康狀況，但是也存在副作用，總之，服用或不服用雷帕霉素的決定最終取決于個(gè)人價(jià)值觀和優(yōu)先事項(xiàng)?！?/p>

不得不說(shuō)，派派上次看到這么“中肯”的評(píng)論還在上次。

相比ChatGPT的“委婉”評(píng)價(jià)，ITP計(jì)劃的負(fù)責(zé)人之一Richard Miller對(duì)雷帕霉素的觀點(diǎn)就明確多了，他在自己的實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng)上更新了這樣的圖片，強(qiáng)調(diào)抗衰老研究和雷帕霉素的重要地位。

圖注：圖片來(lái)源：Richard Miller教授實(shí)驗(yàn)室官網(wǎng)http://www.richmillerlab.com/Drugs

為啥雷帕霉素能受到這樣的追捧和信賴(lài)？除了它之前的優(yōu)秀延壽數(shù)據(jù)，也少不了它在漫長(zhǎng)歲月中的不斷發(fā)展。為了解雷帕霉素最新研究成果，我們盤(pán)點(diǎn)了最近半年來(lái)雷帕霉素的抗衰研究。

雷帕霉素的研究一直在進(jìn)展，在這半年里也不例外，隨著年齡的增長(zhǎng)，關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松影響生活質(zhì)量？或許雷帕霉素能幫上忙。

2022年11月底的一篇《Science》子刊表示，將雷帕霉素加入到載有II型膠原蛋白的脂質(zhì)納米顆粒中再注射到關(guān)節(jié)中，能明顯緩解小鼠關(guān)節(jié)炎的癥狀[2]。

在接下去的幾個(gè)月中，多個(gè)機(jī)構(gòu)的研究者們紛紛證明了雷帕霉素在骨骼退化方面的功效。

· 12月的一篇文章表示，雷帕霉素能通過(guò)促進(jìn)Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬減少線粒體損傷，緩解骨質(zhì)疏松[3]；

· 2月又有兩篇文章證明相關(guān)觀點(diǎn)，一篇發(fā)現(xiàn)雷帕霉素能緩解基因Bmal1表達(dá)缺陷導(dǎo)致的軟骨退化和軟骨細(xì)胞凋亡，維護(hù)關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)[4]；另一篇?jiǎng)t發(fā)現(xiàn)，在促進(jìn)線粒體自噬的基礎(chǔ)上，雷帕霉素抑制成骨細(xì)胞死亡，防止與年齡相關(guān)的骨衰退和病變[5]。

除了對(duì)骨骼關(guān)節(jié)的養(yǎng)護(hù)，在這半年的研究中，研究者們還發(fā)現(xiàn)了雷帕霉素在提高壓力恢復(fù)力[6]、改善肝功能和代謝障礙[7]、改善老年個(gè)體的卵母細(xì)胞質(zhì)量和發(fā)育能力[8]等方面表現(xiàn)出的不俗實(shí)力，雷帕霉素對(duì)衰老相關(guān)癥狀的干預(yù)范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。

圖注：新研究中雷帕霉素的各種功能

當(dāng)然，強(qiáng)大的抗衰功能離不開(kāi)原理機(jī)制的默默支持，雷帕霉素的抗衰機(jī)制通過(guò)這半年的研究也多有發(fā)現(xiàn)，其中，甚至有學(xué)者通過(guò)對(duì)以往研究的分析，提出雷帕霉素究竟該什么時(shí)候、以什么劑量吃。

學(xué)界對(duì)雷帕霉素什么階段吃最好的問(wèn)題一直爭(zhēng)論不休，有人說(shuō)早期干預(yù)好有人說(shuō)晚期干預(yù)好。而在10月的一項(xiàng)研究中，美國(guó)科學(xué)家在對(duì)比研究后總結(jié)：

對(duì)人類(lèi)來(lái)說(shuō)，可能從發(fā)育完成后（21歲左右）到生命晚期均可使用雷帕霉素抗衰，但隨著年齡的增長(zhǎng)，應(yīng)對(duì)衰老所需的雷帕霉素干預(yù)劑量也隨之增加[9]；

圖注：根據(jù)以往研究總結(jié)，箭頭長(zhǎng)度代表生命長(zhǎng)度，藍(lán)色長(zhǎng)度代表在生命不同階段需要雷帕霉素的劑量，從發(fā)育完成期開(kāi)始到生命晚期，均可用雷帕霉素干預(yù)抗衰，但是隨年齡增長(zhǎng)所需劑量也在增加

除此之外，還有一些研究揭示了一些更細(xì)致的雷帕霉素抗衰機(jī)制。

· 11月發(fā)表在《Nature》子刊上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素能刺激溶酶體“吃掉”DNA已經(jīng)受損的線粒體，減少線粒體DNA的突變累積，避免因線粒體問(wèn)題產(chǎn)生的衰老問(wèn)題[10]；

· 12月一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧化氫酶的減少及其誘發(fā)的溶酶體損傷和自噬失調(diào)會(huì)導(dǎo)致促進(jìn)衰老的不利環(huán)境，而雷帕霉素能阻斷自噬失調(diào)，減弱過(guò)氧化氫酶缺陷導(dǎo)致的細(xì)胞衰老[11]；

圖注：雷帕霉素阻斷過(guò)氧化氫酶缺陷導(dǎo)致的衰老

· 1月有研究表明，細(xì)胞時(shí)常通過(guò)外泌體吐出去錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、受損的脂質(zhì)和可能有害的DNA，以保持年輕健康的狀態(tài)，而雷帕霉素能促進(jìn)外泌體的釋放，延緩細(xì)胞衰老[12]。

在抗衰物質(zhì)一線圈子里，每種物質(zhì)都想成為第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的抗衰藥，因此雷帕霉素在自我發(fā)展的過(guò)程中也少不了和其他優(yōu)秀抗衰手段的比較。

No.1

雷帕霉素守擂，阿卡波糖強(qiáng)勢(shì)出擊

首先是發(fā)表在11月的一項(xiàng)雷帕霉素和阿卡波糖的對(duì)比研究。巧的是，這項(xiàng)研究的執(zhí)行者正是前面為雷帕霉素“瘋狂打call”的Richard Miller教授相關(guān)團(tuán)隊(duì)。

有雷帕霉素珠玉在前，阿卡波糖也不甘示弱，表現(xiàn)出了亮眼的功效：二者均能延長(zhǎng)小鼠壽命、改善小鼠身體機(jī)能、緩解心臟肥大，但阿卡波糖對(duì)心臟脂質(zhì)組的影響比雷帕霉素更顯著，在這場(chǎng)抗衰競(jìng)賽中“險(xiǎn)勝”[13]。

No.2

免疫抑制劑抗感染？飲食限制惜敗雷帕霉素

傳統(tǒng)抗衰干預(yù)手段飲食限制就沒(méi)那么好的運(yùn)氣了。

雷帕霉素和飲食限制都能抗衰延壽，但是當(dāng)機(jī)體遭遇病原體感染，雷帕霉素干預(yù)能提高存活率，而飲食限制卻降低存活率[14]。

No.3

人才多多，雷帕霉素衍生物用途廣泛

除了和抗衰老物質(zhì)“同儕”對(duì)比，1月的一項(xiàng)研究將雷帕霉素和它自己的衍生物進(jìn)行了比較：依維莫司、替西羅莫司和利達(dá)福莫司等。它們化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，生物利用度和藥理特性卻不完全相同。

圖注：雷帕霉素和它的幾個(gè)衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)區(qū)別

雷帕霉素和它的這幾種衍生物都能通過(guò)抑制mTORC1延緩衰老和癌癥，但是片劑雷帕霉素的生物利用度為14%，依維莫司和利達(dá)福莫司為20%，而替西羅莫司高達(dá)100%。雷帕霉素主要用于器官移植的抗排斥反應(yīng)，替西羅莫司主要用于癌癥治療，而依維莫司則兩者兼顧[15]。

和阿卡波糖并駕齊驅(qū)，狠甩飲食限制，還有那么多衍生物類(lèi)似物在各個(gè)領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱，雷帕霉素不愧是“藥”生贏家。

作為抗衰老物質(zhì)中的“優(yōu)等生”，雷帕霉素也背負(fù)著“解決人類(lèi)衰老問(wèn)題”的壓力，但是雷帕霉素一直發(fā)展得穩(wěn)、快、好。

生物公司AgelessRx正在和美國(guó)加州大學(xué)合作，開(kāi)啟一場(chǎng)全美“最大規(guī)模的雷帕霉素長(zhǎng)壽干預(yù)實(shí)驗(yàn)”，并得到了Alan Green博士等衰老生物學(xué)知名研究者的支持和贊助。

上次聽(tīng)到這么大的名號(hào)還是靶向二甲雙胍的大型臨床試驗(yàn)TAME，可惜的是TAME至今杳無(wú)音訊，這場(chǎng)同樣號(hào)稱(chēng)“第一”的雷帕霉素長(zhǎng)壽干預(yù)實(shí)驗(yàn)?zāi)芊耥樌M(jìn)行？又能取得怎樣的成果？

研究者們對(duì)雷帕霉素信心滿(mǎn)滿(mǎn)，既如此，我們也期待這場(chǎng)臨床試驗(yàn)成果的發(fā)布，也期待人類(lèi)歷史上第一個(gè)抗衰老藥物的上市。

圖注：參考鏈接：https://agelessrx.com/pearl/

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專(zhuān)注“長(zhǎng)壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來(lái)最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評(píng)論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動(dòng)力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

參考文獻(xiàn)

[1] ChatGPT Generative Pre-trained Transformer, & Zhavoronkov, A. (2022). Rapamycin in the context of Pascal's Wager: generative pre-trained transformer perspective. Oncoscience, 9, 82–84. https://doi.org/10.18632/oncoscience.571

[2] Sohn, H. S., Choi, J. W., Jhun, J., Kwon, S. P., Jung, M., Yong, S., Na, H. S., Kim, J. H., Cho, M. L., & Kim, B. S. (2022). Tolerogenic nanoparticles induce type II collagen-specific regulatory T cells and ameliorate osteoarthritis. Science advances, 8(47), eabo5284. https://doi.org/10.1126/sciadv.abo5284

[3] Chen, Q., Fan, K., Song, G., Wang, X., Zhang, J., Chen, H., Qin, X., Lu, Y., & Qi, W. (2022). Rapamycin regulates osteogenic differentiation through Parkin-mediated mitophagy in rheumatoid arthritis. International immunopharmacology, 113(Pt B), 109407. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.109407

[4] Qian, Z., Gao, X., Jin, X., Kang, X., & Wu, S. (2023). Cartilage-specific deficiency of clock gene Bmal1 accelerated articular cartilage degeneration in osteoarthritis by up-regulation of mTORC1 signaling. International immunopharmacology, 115, 109692. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109692

[5] Li, W., Jiang, W. S., Su, Y. R., Tu, K. W., Zou, L., Liao, C. R., Wu, Q., Wang, Z. H., Zhong, Z. M., Chen, J. T., & Zhu, S. Y. (2023). PINK1/Parkin-mediated mitophagy inhibits osteoblast apoptosis induced by advanced oxidation protein products. Cell death & disease, 14(2), 88. https://doi.org/10.1038/s41419-023-05595-5

[6] Vennin, C., Hewel, C., Todorov, H., Wendelmuth, M., Radyushkin, K., Heimbach, A., Horenko, I., Ayash, S., Müller, M. B., Schweiger, S., Gerber, S., & Lutz, B. (2022). A Resilience Related Glial-Neurovascular Network Is Transcriptionally Activated after Chronic Social Defeat in Male Mice. Cells, 11(21), 3405. https://doi.org/10.3390/cells11213405

[7] Arvidsson Kvissberg, M. E., Hu, G., Chi, L., Bourdon, C., Ling, C., ChenMi, Y., Germain, K., van Peppel, I. P., Weise, L., Zhang, L., Di Giovanni, V., Swain, N., Jonker, J. W., Kim, P., & Bandsma, R. (2022). Inhibition of mTOR improves malnutrition induced hepatic metabolic dysfunction. Scientific reports, 12(1), 19948. https://doi.org/10.1038/s41598-022-24428-7

[8] Yang, Q., Hu, J., Wang, M., Guo, N., Yang, L., Xi, Q., Zhu, L., & Jin, L. (2022). Rapamycin improves the quality and developmental competence of in vitro matured oocytes in aged mice and humans. Aging, 14(22), 9200–9209. https://doi.org/10.18632/aging.204401

[9] Blagosklonny M. V. (2022). Rapamycin treatment early in life reprograms aging: hyperfunction theory and clinical practice. Aging, 14(20), 8140–8149. https://doi.org/10.18632/aging.204354

[10] Sen, A., Kallabis, S., Gaedke, F., Jüngst, C., Boix, J., Nüchel, J., Maliphol, K., Hofmann, J., Schauss, A. C., Krüger, M., Wiesner, R. J., & Pla-Martín, D. (2022). Mitochondrial membrane proteins and VPS35 orchestrate selective removal of mtDNA. Nature communications, 13(1), 6704. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34205-9

[11] Dutta, R. K., Lee, J. N., Maharjan, Y., Park, C., Choe, S. K., Ho, Y. S., Kwon, H. M., & Park, R. (2022). Catalase-deficient mice induce aging faster through lysosomal dysfunction. Cell communication and signaling : CCS, 20(1), 192. https://doi.org/10.1186/s12964-022-00969-2

[12] Zou, W., Lai, M., Jiang, Y., Mao, L., Zhou, W., Zhang, S., Lai, P., Guo, B., Wei, T., Nie, C., Zheng, L., Zhang, J., Gao, X., Zhao, X., Xia, L., Zou, Z., Liu, A., Liu, S., Cui, Z. K., & Bai, X. (2023). Exosome Release Delays Senescence by Disposing of Obsolete Biomolecules. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), e2204826. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/advs.202204826

[13] Herrera, J. J., Pifer, K., Louzon, S., Leander, D., Fiehn, O., Day, S. M., Miller, R. A., & Garratt, M. (2022). Early or late-life treatment with acarbose or rapamycin improves physical performance and affects cardiac structure in aging mice. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences, glac221. Advance online publication. https://doi.org/10.1093/gerona/glac221

[14] Phillips, E. J., & Simons, M. J. P. (2023). Rapamycin not dietary restriction improves resilience against pathogens: a meta-analysis. GeroScience, 45(2), 1263–1270. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00691-4

[15] Hodzic Kuerec, A., & Maier, A. B. (2023). Why is rapamycin not a rapalog?. Gerontology, 10.1159/000528985. Advance online publication. https://doi.org/10.1159/000528985