舊文重發(fā)，轉(zhuǎn)自我自己的微信公眾號-基礎(chǔ)化學(xué)學(xué)習(xí)記錄?2021-07-29 04:45

金屬或類金屬試劑在有機(jī)化學(xué)中參與多種類型的反應(yīng)，其中使用金屬鉻氧化劑實(shí)現(xiàn)從醇到羰基化合物的氧化反應(yīng)是有機(jī)化學(xué)里最基礎(chǔ)也是最常見的反應(yīng)，在藥物研發(fā)，天然產(chǎn)物合成中幾乎都少不了一步對含有羥基官能團(tuán)的氧化。本系列文章將以某一個金屬和特定的反應(yīng)為載體，介紹一些十分經(jīng)典，常用的試劑以及所涉及的基礎(chǔ)理論。

鉻類試劑：

1.1 介紹：

三氧化鉻是一種深紅色吸濕性的晶體，具有強(qiáng)氧化性。將其溶解在水中將形成鉻酸溶液并與多種聚合體呈平衡狀態(tài)。

1.1.1.?Jones 試劑

盡管三氧化鉻在某些有機(jī)溶劑如叔丁醇，吡啶和醋酸酐中可溶，它在這些溶劑中由于具有爆炸性而應(yīng)用性受限。雖然如此，可以將丙酮與三氧化鉻的稀硫酸溶液安全的混合。這也就是Jones氧化所采用的基本原理：將三氧化鉻的稀硫酸溶液滴加到含有所需氧化的有機(jī)物的丙酮溶液中。這個手段和反應(yīng)第一次由Jones報道，也變成了將醇氧化為羰基化合物最常用的反應(yīng)之一，為日后鉻氧化試劑的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

醇被鉻類試劑氧化的一般性機(jī)理可以這樣描述：醇1與體系中的鉻物種快速形成鉻酸酯2，鉻酸酯分解(決速步)得到氧化產(chǎn)物。

如果第一步氧化得到的是醛，如果體系中存在水，且該醛的活性足夠，則可以繼續(xù)形成水合物4并進(jìn)而被氧化為酸5。

我們已經(jīng)知道上述機(jī)理中鉻酸酯的形成一步是快速的，這樣會導(dǎo)致一個有趣的現(xiàn)象：鉻類試劑往往對于空間位阻相對較大的醇類反應(yīng)物比空間位阻相對較小的類似底物表現(xiàn)出更高的活性，這與我們一般的直覺完全相反。這是因?yàn)殂t酸酯中間體的交換是快速的，即便是位阻很大的位置也較其決速步快得多，但是在位阻大的地方形成的鉻酸酯在分解成羰基產(chǎn)物的時候可以伴隨著更多的張力緩解，這對鉻酸酯的分解有著明顯的促進(jìn)效應(yīng)。因此一個很直觀的例子就是：在環(huán)狀底物中，處于直立鍵位置的羥基較處于平浮鍵位置的羥基氧化速率更快，因?yàn)橹绷㈡I的羥基受到的1，3-二直立鍵相互作用在形成氧化產(chǎn)物羰基之后可以被釋放進(jìn)而促進(jìn)了直立鍵鉻酸酯的分解。

盡管Jones氧化劑可以高效的將二級醇轉(zhuǎn)化為酮類化合物，但是其氧化一級醇得到醛的產(chǎn)率往往不高，而是發(fā)生過度氧化得到酸，僅有當(dāng)醛的水合物生成不利的情況下才能高產(chǎn)率的得到醛。

1.1.2.?Sarett以及Collins試劑

三氧化鉻與吡啶的反應(yīng)伴隨著強(qiáng)烈的放熱，形成復(fù)合物CrO3-2Py，在許多有機(jī)溶劑中可溶。將其溶解在吡啶中形成的溶液被稱為Sarett試劑。由于其中沒有水或很少有水，其不僅能將二級醇氧化為酮，還能將一級醇氧化為醛。對其的一個改進(jìn)是將CrO3-2Py溶解在CH2Cl2中，這被稱為Collins試劑。該試劑較Sarett試劑有著更多的優(yōu)點(diǎn)，比如CH2Cl2較吡啶來說堿性明顯較弱，可以避免因?yàn)檫拎さ膲A性帶來的不必要麻煩。

需要注意的是在形成CrO3-2Py的過程中有一定的危險，一定要將CrO3加到吡啶當(dāng)中，二者順序不能顛倒否則容易發(fā)生爆炸。CrO3-2Py高度吸濕，在存在有機(jī)物的時候容易爆炸，可以通過在CH2Cl2中原位形成CrO3-2Py的策略避免爆炸的危險，具體操作便是將三氧化鉻加到攪拌中的吡啶與CH2Cl2混合溶液當(dāng)中，這也幾乎是現(xiàn)在使用CrO3-2Py作氧化劑時唯一采用的手段。在操作含三氧化鉻的試劑時務(wù)必按照已有的文獻(xiàn)進(jìn)行操作，嚴(yán)禁私自篡改或“改進(jìn)”操作程序。CH2Cl2是最常用的溶劑因?yàn)樗帜突穑瑖?yán)禁在沒有相關(guān)文獻(xiàn)的前提下私自更換溶劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1.1.3.?重鉻酸二吡啶鎓鹽 (Pyridinium Dichromate-PDC)

當(dāng)將吡啶加到三氧化鉻的水溶液當(dāng)中時便可能獲得PDC沉淀。

這是一個亮黃色的固體，在許多有機(jī)溶劑中可溶，儲存和處理都很方便，因?yàn)樗晃鼭?。PDC一般于室溫下在CH2Cl2中使用，能高效的將一級醇氧化為醛，二級醇氧化為酮。由于此體系中缺乏水，因此可以得到醛類產(chǎn)物。

1.1.4.?氯鉻酸吡啶鎓鹽 (Pyeidinium Chlorochromate-PCC)

CrO3與鹽酸作用導(dǎo)致一個平衡反應(yīng)見下圖，當(dāng)加入吡啶時立刻得到PCC沉淀。

該試劑為橘黃色固體，與PDC有許多共性，二者幾乎可以互相代替。

1.1.5.?氧化劑的選擇

下面列出幾條在特定條件下如何選擇氧化劑的條款。

1. Jones試劑很容易操作，因?yàn)椴簧婕叭魏螣o水條件，此外它很便宜。在某些耐酸的底物中可以進(jìn)行高量級反應(yīng)。但一般不能高效的得到醛。

2. Collins試劑也很便宜，但需要嚴(yán)格的無水條件。盡管有時候它缺乏像PDC或PCC那樣的選擇性，在涉及某些不復(fù)雜的底物參與的反應(yīng)中它可以高效的得到醛和酮。

3. PDC和PCC較貴但往往給出最佳的反應(yīng)結(jié)果。

1.2. Jones 氧化

該氧化涉及CrO3,H2SO4,底物和水，氧化劑本身可看作是鉻酸或其衍生物，因此用Na2Cr2O7或K2Cr2O7代替CrO3也可以得到相同的結(jié)果。該反應(yīng)操作簡單，無需特殊條件多用于將二級醇氧化為酮，不用于或很少用于得到醛產(chǎn)物。還需要注意的一點(diǎn)是該體系酸性較強(qiáng)，有時不適用于對酸敏感的底物。但需要說明的是，該體系其實(shí)涉及兩相-有機(jī)相與水相，因此很多時候水相中的酸對有機(jī)相里的底物影響并不是很大，很多對酸敏感的保護(hù)基在該條件下并沒有被脫除，此外也可以通過降低硫酸的濃度來進(jìn)一步達(dá)到防止脫除保護(hù)基的目的，盡管這會降低Jones試劑的氧化能力。下面是一些代表性反應(yīng)并附有簡單的說明。

實(shí)現(xiàn)了克量級不穩(wěn)定酮類化合物的制備

酸敏感的縮酮和縮醛基團(tuán)均沒有被脫除

叔丁基酯在該反應(yīng)中沒有被脫除

同時實(shí)現(xiàn)了烯丙醇，半縮醛，醛基的氧化

可能是由于質(zhì)子化的原因易被氧化的氮均沒有被影響

這個很困難的氧化反應(yīng)使用Swern，Collins，MnO2,TEMPO,PCC以及DMP均失敗了，只有Jones試劑在低溫下才得到了滿意的結(jié)果，產(chǎn)物中的一個羰基互變異構(gòu)為對氧化劑十分敏感的烯醇結(jié)構(gòu)。

1.2.2. 保護(hù)基與官能團(tuán)對Jones氧化的敏感性

盡管Jones氧化條件含有水相硫酸，對酸敏感的官能團(tuán)或保護(hù)基由于水相和有機(jī)相的分離往往可以不被影響。只有那些對酸極度敏感的保護(hù)基才在該條件下被脫除，如果脫除保護(hù)基后暴露出新的羥基官能團(tuán)，那么它會被原位氧化。

需要說明的是，在不同底物參與的Jones氧化中常常使用不同的酸度，溫度以及反應(yīng)時間，一個特定的保護(hù)基或官能團(tuán)對酸的敏感度也會受到這些因素的影響。下面描述的只是一些經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，具有一定的相對性。

大多數(shù)的硅醚保護(hù)基都可以在該條件下被保存，除了對酸十分敏感的TMS之外。

對于醚類保護(hù)基而言除了THP醚之外，醚類保護(hù)基均在該條件下被保存。

芐基，PMB,叔丁酯之類的保護(hù)基不受影響，但三苯甲基及其衍生物對酸太過于敏感，不能經(jīng)受這類反應(yīng)。

醛一般會被氧化為酸，半縮醛會被氧化為內(nèi)酯，含硫官能團(tuán)被氧化為亞砜或砜，除了能形成很穩(wěn)定的碳正離子的環(huán)氧化物以外，環(huán)氧化物不受該反應(yīng)的影響，胺類，吡啶，酯也不受影響。

1.2.4. 原位脫保護(hù)-氧化

一些對酸十分敏感的保護(hù)基被脫除的同時會暴露出一個羥基或易被氧化的其他官能團(tuán)，在這樣的情況下會發(fā)生一鍋脫保護(hù)-氧化反應(yīng)。

THP醚脫除并氧化

TMS硅醚脫除并氧化，TBDPS硅醚未被影響

TBS硅醚較為穩(wěn)定，但可以在外加的HF或KF的情況下在Jones氧化反應(yīng)下被脫除并氧化。

1.2.5.?通過Jones氧化得到醛

如前文所述由于醛水合物的形成，在Jones氧化下往往會得到酸。但如果考慮到水合物的占比在某些情況下是十分少的甚至可以忽略不計，高產(chǎn)率的得到醛似乎也是可以實(shí)現(xiàn)的。通過供電子基團(tuán)，共軛效應(yīng)，立體位阻來降低醛的活性從而降低水合物平衡占比或?qū)⑸傻娜┩ㄟ^不斷的蒸餾而移除反應(yīng)體系等手段在一定的條件下確實(shí)可以高產(chǎn)率的得到醛，但這也僅僅是在底物不復(fù)雜的情況下才行。用甲乙酮代替丙酮作溶劑可以有效降低醛的水合程度，因?yàn)榧滓彝臉O性小于丙酮。

1.2.6. 副反應(yīng)

一些帶有能形成穩(wěn)定碳正離子取代基的羥基化合物在進(jìn)行反應(yīng)的時候除了正常的斷裂碳?xì)滏I外還可能會伴隨著碳碳鍵的斷裂而得到復(fù)雜的產(chǎn)物。

下面是一些實(shí)例。

在該例中碳碳鍵斷裂可以得到較為穩(wěn)定的三級碳正離子因此副反應(yīng)明顯了很多

在三級醇羥基的孤電子的推動下導(dǎo)致中間環(huán)的裂解反應(yīng)成了主反應(yīng)

該例與前者類似但還伴隨著橋環(huán)張力的釋放作為推動力

這是一個十分有趣的例子將在下面詳細(xì)討論

下面是一種可能的機(jī)理，三級碳正離子的穩(wěn)定性以及環(huán)張力的釋放推動著鉻酯的分解，形成的碳正離子被分子內(nèi)的醛基捕獲進(jìn)而水合為半縮醛，半縮醛被氧化得到最終產(chǎn)物。

需要說明的是在涉及含有小環(huán)的醇參與的鉻(VI)試劑氧化時，反應(yīng)過程中生成的Cr(IV)會開啟自由基路徑(詳情請參考J.Am.Chem.Soc,1973,7123-Mechanism of the Chromic Acid Oxidation of Cyclobutanol-簡略的概述一下類似文獻(xiàn)的內(nèi)容：Cr(VI)對于醇的氧化一般為兩電子轉(zhuǎn)移先得到Cr(IV)但是在特殊底物如羥基乙酸做底物時可能生成底物與鉻的2:1配合物發(fā)生一步3電子轉(zhuǎn)移直接得到Cr(III)，Cr(IV)活性很高，是高效的單電子氧化劑，可以將有機(jī)物氧化為自由基并進(jìn)而引發(fā)碳碳鍵斷裂反應(yīng)，自身變?yōu)镃r(III)，自由基被Cr(VI)或Cr(IV)氧化為正常的氧化產(chǎn)物或碳碳鍵斷裂的產(chǎn)物，其中Cr(VI)產(chǎn)生Cr(V)，這是一個相對不活潑的中間體，參與雙電子氧化過程得到Cr(III)),因此我們來考慮下面的自由基機(jī)理，由于底物涉及多環(huán)估計，最初形成的自由基應(yīng)該不會改變其構(gòu)型也就是自由基是占據(jù)直立鍵位置的，因此氧化劑從直立鍵位置給出羥基，進(jìn)而閉環(huán)得到順式并環(huán)結(jié)構(gòu)。

實(shí)驗(yàn)證明，相同的底物用PCC或PDC氧化只能得到四元環(huán)未被打開的酮產(chǎn)物，可能是因?yàn)轶w系中的吡啶的存在使得鉻氧化劑的氧化能力明顯下降導(dǎo)致的結(jié)果。但是將該產(chǎn)物用Jones氧化仍然得到了5元環(huán)內(nèi)酯，說明下述機(jī)理也可能存在:經(jīng)歷一步類似于BV重排的二電子三元環(huán)過渡態(tài)，按照分子軌道對稱性守恒原理，這個過程應(yīng)當(dāng)是“同面的”因此左方的手性碳構(gòu)型保持，這與產(chǎn)物的立體化學(xué)結(jié)果完全一致。

在這個例子中可能由于氮原子被質(zhì)子化而無法協(xié)助碳碳鍵斷裂

下面的例子中沒有得到由醚氧原子推動導(dǎo)致碳碳鍵斷裂的產(chǎn)物的原因可能是旁邊的羰基對形成的碳正離子的去穩(wěn)定化效應(yīng)。

下面兩個例子說明即便符合碳碳鍵斷裂的前提條件，一般來說碳?xì)滏I斷裂活化能更低，在溫和的條件下仍然以碳?xì)滏I斷裂為主反應(yīng)。

有時候，羥基形成的鉻酯在空間位置合適的位置發(fā)會誘導(dǎo)發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)。如下圖所示，直立鍵的羥基形成的鉻酯由于空間位置合適，且附近有一個雙鍵，因此發(fā)生了分子內(nèi)環(huán)氧化反應(yīng)。

換用平浮鍵羥基異構(gòu)體則由于形成的鉻酯的空間位置不合適而沒有發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)。這說明該反應(yīng)對立體電子的需求極其嚴(yán)苛。

有時，通過氧化新形成的羰基會進(jìn)一步誘導(dǎo)生成不飽和羰基化合物。這對底物的特殊結(jié)構(gòu)要求很高。

三級醇附近合適的位置如果存在雙鍵，則中間體鉻酯可能會先發(fā)生[3,3]遷移再進(jìn)行氧化。

上面的遷移反應(yīng)與普通的氧化反應(yīng)相比明顯較慢，因此可以實(shí)現(xiàn)選擇性的氧化二級醇。

有時烯丙基二級醇形成鉻酯也會發(fā)生遷移反應(yīng)并伴隨著環(huán)氧化反應(yīng)得到復(fù)雜產(chǎn)物。再一次的這種情況只發(fā)生在直立鍵取代的醇上，遷移與不遷移的比率為3:5.

1.3. 其他含鉻氧化

鉻類氧化劑有許多通性，其細(xì)節(jié)已經(jīng)在前文中詳細(xì)敘述，這里只討論它們一些其他的特殊應(yīng)用。

由于吡啶配位于金屬鉻上導(dǎo)致其氧化能力降低，因此該類反應(yīng)較Jones氧化溫和的多，可以獲得高產(chǎn)率的醛。該類試劑也可以將烯丙位或芐位氧化得到羰基化合物，但這樣的過程比一般的醇氧化慢的多，可以在雙鍵存在的情況下實(shí)現(xiàn)醇的選擇性氧化。許多保護(hù)基和易被氧化的官能團(tuán)如硫代縮醛都能在該反應(yīng)條件下被保存，其中二級醇的TMS保護(hù)基不被影響，但一級醇的TMS保護(hù)基會被脫除，因此可以實(shí)現(xiàn)下圖的在硫代縮醛和多個二級醇存在下選擇性氧化一級醇。

含硒官能團(tuán)會被氧化為硒亞砜，半縮酮會以其開環(huán)形式被氧化，但該氧化過程比一般的醇氧化慢，可以實(shí)現(xiàn)在半縮酮結(jié)構(gòu)中選擇性氧化普通的醇羥基。

由于鉻類試劑的氧化機(jī)理是類似的，因此前面所述的一些副反應(yīng)同樣會出現(xiàn)在該情況下。

有時，底物的羥基可以誘導(dǎo)分子內(nèi)的跨環(huán)方式對烯烴的氧化，立體選擇性的生成特殊的四氫呋喃環(huán)系。

PCC中鉻部分帶負(fù)電荷，可以認(rèn)為具有一定的親核性，如KMnO4一樣。在不是很強(qiáng)的酸性條件下以SN2反應(yīng)打開環(huán)氧環(huán)，見下圖。

1,2-二醇在某些條件下可以在鉻類試劑存在下發(fā)生氧化切斷碳碳鍵的反應(yīng)，這類反應(yīng)最用的是碘(VII)和鉛(IV)試劑，它們也是最高效的，鉻類試劑一般不高效，因?yàn)槠錂C(jī)理不像前二者一樣可以走環(huán)狀協(xié)同步驟，由于鉻的配位傾向性與碘(VII)和鉛(IV)不同且在鉻在被還原時電子留入鉻的d軌道，而鉛和碘試劑被還原時電子則留入p軌道，由于d軌道和p軌道的對稱性存在明顯差異，因此這兩類試劑的環(huán)狀過渡態(tài)的對稱性允許性也不同。如下圖所示，6電子的環(huán)狀過渡態(tài)對于碘來說是芳香性的，而對于鉻參與的軌道來說由于存在一個截面因此是反芳香性的。(參考Tetrahedron 1971,?27,?81)

結(jié)果就是1,2-二醇形成的環(huán)狀鉻酯的分解只能是分布的而不能是協(xié)同的，因此有較大的勢壘，這也是為何鉻試劑一般不用于1,2-二醇的切斷。

1,4-二醇如果空間位置合適則形成內(nèi)酯(但也有不形成內(nèi)酯的情況)，不合適則就被分別氧化。1,5-二醇類似。

烯丙基正離子的穩(wěn)定性和橋環(huán)張力的釋放促使了下面的重排反應(yīng)的發(fā)生。

鉻酯也算是一個好的離去基團(tuán)，因此在某些特定的情況下會得到像取代或消除反應(yīng)一樣的產(chǎn)物。當(dāng)然要想得到取代為主的產(chǎn)物必然要求某些特殊的結(jié)構(gòu)因素，見下面這些例子。

下面是一個消除-環(huán)氧串聯(lián)的例子。

總結(jié)：

本文列舉了大量的鉻試劑參與的醇氧化反應(yīng)，著重介紹了其涉及的特殊反應(yīng)，算是一個對金屬鉻參與的醇氧化反應(yīng)的綜述。