CTL是什么細(xì)胞？

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL細(xì)胞）通常稱為CD8+T細(xì)胞，是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，在免疫系統(tǒng)抵御病原體（如病毒、細(xì)菌和腫瘤）中發(fā)揮重要作用。輔助性CD4+T細(xì)胞（如Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh和Treg）是在胸腺中生成并表達(dá)αβ-T細(xì)胞受體或TCR，但與CD4+T細(xì)胞不同的是它們的表面表達(dá)CD8 ，并且對(duì)MHC I類的外源性抗原反應(yīng)。

Naive/靜息CD8+T細(xì)胞能夠擴(kuò)增和分化為細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞，監(jiān)視機(jī)體并清除感染。若缺失CD8+T細(xì)胞 ，機(jī)體將缺少抗腫瘤免疫功能。CD8功能失調(diào)也可能引發(fā)過度的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的機(jī)體損傷或病理反應(yīng)。一般情況下，循環(huán)和淋巴結(jié)駐留CD8+T細(xì)胞根據(jù)其分化狀態(tài)細(xì)分為Naive T細(xì)胞、效應(yīng)性T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞亞群。

CD8+T細(xì)胞的發(fā)育

CD8+T-αβ細(xì)胞發(fā)育始于胸腺的淋巴祖細(xì)胞，在胸腺細(xì)胞變成單陽性（SP）CD8+或CD4+胸腺細(xì)胞（圖2）之前，淋巴祖細(xì)胞先后經(jīng)歷雙陰性（DN）（CD8–?CD4–）階段和雙陽性（DP）階段（CD8+?CD4+）。關(guān)于CD8+T細(xì)胞如何形成特異性，DP細(xì)胞通過與肽：MHC I類復(fù)合物的相互作用在胸腺皮質(zhì)中進(jìn)行陽性選擇，生成CD8+SP細(xì)胞。隨后這些SP細(xì)胞從皮質(zhì)遷移到髓質(zhì)，然后將在髓質(zhì)中進(jìn)行陰性克隆選擇，以去除與自身抗原高親和力結(jié)合的T細(xì)胞。最后，成熟單陽性CD8+T-αβ細(xì)胞被釋放到循環(huán)中。

??在淋巴生成期間，T-αβ細(xì)胞由CD34+造血干細(xì)胞發(fā)育而來（這些干細(xì)胞在離開骨髓之前表達(dá)CD2、CD5和CD7標(biāo)志物）。在胸腺中，這些細(xì)胞表達(dá)CD3，之后表達(dá)CD4+和CD8+（DP狀態(tài)）。然后，這些細(xì)胞經(jīng)過陽性和陰性克隆選擇成為CD8+T-αβ細(xì)胞，被釋放到循環(huán)中。

三、CD8+T細(xì)胞的活化和分化

Naive CD8+T細(xì)胞可識(shí)別MHC I類分子（主要組織相容性復(fù)合體）上的抗原，當(dāng)被活化后成為細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞（CTL）（圖3）。樹突狀細(xì)胞（DC）等抗原呈遞細(xì)胞（APC）通常在MHC I類分子中呈遞內(nèi)源性抗原肽，它們被TCR和CD8+T細(xì)胞上的CD8+共受體識(shí)別。DC呈遞那些因病毒感染或腫瘤細(xì)胞引起改變的多肽，然后通過TCR結(jié)合活化抗原特異性的CD8+T細(xì)胞。

CD8+T細(xì)胞活化還需要額外的共刺激信號(hào)（如CD80/86信號(hào)），以及DC和活化CD4+T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子。大多數(shù)CD8+T細(xì)胞活化都需要CD4+T細(xì)胞，以幫助CD8充分活化和上調(diào)共刺激信號(hào)并達(dá)到最佳刺激狀態(tài)。非CD4依賴性激活也可發(fā)生在某些感染因子上，如病毒和細(xì)菌，它們通過刺激toll樣受體或誘導(dǎo)IL-1或I型干擾素的釋放來激活DC?；罨?，CD8+T細(xì)胞經(jīng)歷克隆擴(kuò)增以形成表型和功能異質(zhì)性效應(yīng)細(xì)胞（其主要活動(dòng)是清除受影響的靶細(xì)胞）。大多數(shù)效應(yīng)細(xì)胞壽命都不長，在清除感染或腫瘤細(xì)胞后出現(xiàn)凋亡。小部分（5-10%）以不同的表型作為長壽命記憶性細(xì)胞存活下來；組織駐留記憶T細(xì)胞（tissue resident memory T cells，Trm）存在于發(fā)起原發(fā)反應(yīng)的組織中、中樞記憶T細(xì)胞（Tcm）在次級(jí)淋巴組織中循環(huán)，效應(yīng)記憶T細(xì)胞（Tem）在非淋巴組織中循環(huán)。

??抗原呈遞細(xì)胞激活的CD8+T細(xì)胞可導(dǎo)致抗原特異性CD8+T細(xì)胞克隆擴(kuò)增，然后分化為效應(yīng)細(xì)胞或記憶細(xì)胞。效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞負(fù)責(zé)清除受感染的宿主細(xì)胞。名詞縮寫：TRM，組織駐留記憶性T細(xì)胞；TCM，中樞記憶性T細(xì)胞；TEM，效應(yīng)記憶性T細(xì)胞。

CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性

細(xì)胞毒性T細(xì)胞或細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞（CTL）對(duì)靶細(xì)胞的殺傷通過多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)，通常最終導(dǎo)致靶細(xì)胞的凋亡和清除（圖4、5、6）。許多CTL細(xì)胞通過釋放細(xì)胞毒性顆粒來傳遞促凋亡分子，從而發(fā)起對(duì)靶細(xì)胞殺傷。TCR與MHC I類結(jié)合可促使儲(chǔ)存在胞質(zhì)溶膠中的穿孔素和顆粒酶合成。一旦結(jié)合，顆粒酶就被釋放，則特異性靶向鄰近的細(xì)胞使其死亡。穿孔素聚集在靶膜中，使顆粒酶進(jìn)入靶細(xì)胞。顆粒酶是一組能活化半胱天冬酶的絲氨酸蛋白酶，可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

細(xì)胞間的直接接觸非常重要。CD8+T細(xì)胞可結(jié)合表達(dá)于淋巴細(xì)胞和受感染靶細(xì)胞上的Fas受體和Fas配體（Fas L）從而誘導(dǎo)凋亡。此外，活化CD8+T細(xì)胞還可生成多種有助于宿主防御的細(xì)胞因子（包括IFNγ、TNFα和淋巴毒素-α）。IFNγ在增加MHC I類分子表達(dá)的同時(shí)抑制病毒復(fù)制，增加對(duì)感染細(xì)胞的識(shí)別。

抗病毒免疫作用：病毒感染后一周內(nèi)，naive CD8+T細(xì)胞分化為效應(yīng)細(xì)胞。病毒抗原被固有免疫細(xì)胞上的多種模式識(shí)別受體識(shí)別，從而導(dǎo)致I型干擾素生成，而I型干擾素又介導(dǎo)效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)展。由巨噬細(xì)胞和DC產(chǎn)生的IL-12能誘導(dǎo)T-bet，其介導(dǎo)細(xì)胞獲得抗病毒細(xì)胞毒性功能。TNFα、IL-15和 IL-18等其他細(xì)胞因子可進(jìn)一步增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)。

抗腫瘤免疫作用：CD8+T細(xì)胞被視為抗腫瘤免疫的主要驅(qū)動(dòng)因素。CD8+腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）通過識(shí)別腫瘤抗原和直接殺死轉(zhuǎn)化細(xì)胞來介導(dǎo)腫瘤排斥反應(yīng)。腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞可生成IL-2、IL-12和IFNγ，提高CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒能力，導(dǎo)致靶向腫瘤細(xì)胞殺傷。腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞水平升高與各類癌癥的抗腫瘤作用和預(yù)后改善有關(guān)。

??CTL介導(dǎo)的直接殺傷需要細(xì)胞間接觸，通常由細(xì)胞溶解酶（如顆粒酶B）的釋放引起。CTL釋放的穿孔素在靶細(xì)胞膜中“打”孔，致使顆粒酶B被動(dòng)向內(nèi)擴(kuò)散，然后引起靶細(xì)胞凋亡。

??腫瘤細(xì)胞的直接殺傷也可能由CTL表達(dá)的Fas配體（Fas-L）與靶細(xì)胞表達(dá)的受體Fas相互作用導(dǎo)致。Fas/Fas-L的連接可通過半胱天冬酶依賴性途徑導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。

??除這些直接殺傷機(jī)制外，CTL還可以通過分泌細(xì)胞因子（遠(yuǎn)距離作用）間接誘導(dǎo)“旁鄰”腫瘤細(xì)胞死亡。例如，TNFα分泌可以誘導(dǎo)表達(dá)TNF受體的鄰近腫瘤細(xì)胞凋亡。

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