本期特邀文章第一作者何濤博士后分享解讀，感謝廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科曾國(guó)華教授團(tuán)隊(duì)劉永達(dá)教授課題組對(duì)circRNA平臺(tái)的關(guān)注！

腎細(xì)胞癌（Renal cell carcinoma, RCC）是嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的惡性腫瘤之一。2022年統(tǒng)計(jì)顯示，腎癌在美國(guó)新診斷的腫瘤病例中占比超過(guò)4％。研究報(bào)告顯示，約70％的腎癌患者在初診時(shí)為局限性腫瘤，但是，約30％至50％的病例在經(jīng)過(guò)治療后將發(fā)生致命性的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，迫切需要進(jìn)一步探索RCC進(jìn)展的機(jī)制，以期尋找有效的診斷和治療靶點(diǎn)。

環(huán)狀RNA（circular RNAs，circRNAs）是非編碼RNA重要的成員，在真核生物中大量表達(dá)。由于circRNA具有特殊的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，使其擁有高度的保守性及穩(wěn)定性，這讓其在疾病的診斷和預(yù)測(cè)預(yù)后中成為最理想的生物標(biāo)志物。目前，circRNA在腫瘤中的作用已被大量的證實(shí)。在既往的腎癌研究中，circRNA主要通過(guò)結(jié)合miRNA起到調(diào)控作用。因此，circRNA是否通過(guò)其它機(jī)制調(diào)控腎癌的進(jìn)展，目前研究尚少。

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）作為腫瘤間質(zhì)中的主要細(xì)胞類(lèi)型，在促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中扮演著至關(guān)重要的角色。而外泌體（Extracellular vesicles, EVs）是由各種細(xì)胞釋放的細(xì)胞外顆粒，其中包含各種生物活性分子，如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸（包括circRNA）。最近研究證實(shí)，來(lái)源于腫瘤細(xì)胞的EVs可以作為信息傳遞者，可將生物活性分子傳遞到遠(yuǎn)處的器官，從而重塑轉(zhuǎn)移部位的微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。但是，在腎癌的進(jìn)展中，circRNA是否被包裝至外泌體中，并通過(guò)外泌體投送至成纖維細(xì)胞中，將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)換為CAFs，從而改變腎癌的微環(huán)境，促進(jìn)腎癌轉(zhuǎn)移，目前尚不清楚。因此，探索circEHD2在腎癌進(jìn)展中的作用機(jī)制，對(duì)腎癌的防治以及提高患者的生活質(zhì)量具有重要的意義。

2023年7月22日，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科曾國(guó)華教授團(tuán)隊(duì)劉永達(dá)教授課題組（劉永達(dá)教授為通訊作者，何濤博士后及張乾升碩士為本文共同第一作者）在《Molecular Cancer》（IF=37.3）發(fā)表了題為“Extracellular vesicle-circEHD2 promotes the progression of renal cell carcinoma by activating cancer-associated fibroblasts”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了circEHD2通過(guò)circEHD2/YWHAH/YAP/SOX9信號(hào)軸促進(jìn)腎癌的增殖，而外泌體circEHD2通過(guò)將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CAFs促進(jìn)腎癌的轉(zhuǎn)移。該研究揭示了circEHD2在腎癌進(jìn)展中的新機(jī)制，并有可能成為腎癌新的治療靶點(diǎn)。

亮 點(diǎn)

1）circEHD2在腎癌組織以及轉(zhuǎn)移性腎癌的血清外泌體中高表達(dá)；而腎癌組織中circEHD2的高表達(dá)與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。

2）敲低circEHD2顯著抑制腎癌細(xì)胞的增長(zhǎng)。

3）circEHD2通過(guò)結(jié)合YWHAH蛋白后，YWHAH蛋白作為一個(gè)橋梁蛋白將circEHD2及轉(zhuǎn)錄因子YAP穩(wěn)定的固定在SOX9的啟動(dòng)子區(qū)域，從而促進(jìn)SOX9的持續(xù)高表達(dá)，促進(jìn)腎癌的增殖。

4）剪接因子FUS可調(diào)控circEHD2的生成。

5）hnRNPA2B1可通過(guò)結(jié)合circEHD2的方式將circEHD2包裝至外泌體中，而外泌體將circEHD2傳遞至成纖維細(xì)胞中，激活成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)換為CAFs，CAFs分泌細(xì)胞因子IL-6，從而促進(jìn)腎癌的轉(zhuǎn)移。

6）circEHD2-ASO在體內(nèi)可明顯抑制腫瘤的增殖。

1、circEHD2在腎癌樣本中高表達(dá)、具有臨床生物標(biāo)志物的潛能

通過(guò)對(duì)公共數(shù)據(jù)庫(kù)GSE100186和GSE108735分析，發(fā)現(xiàn)circEHD2在兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中都高表達(dá)。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)收集80例腎癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)circEHD2在癌組織中的表達(dá)量高于癌旁組織，并在高分期及高分級(jí)的腎癌組織中高表達(dá)。腎癌組織中高表達(dá)的circEHD2與患者預(yù)后不良密切相關(guān)。

2、circEHD2促進(jìn)腎癌的增殖能力

3、SOX9是circEHD2的下游調(diào)控基因

4、circEHD2在腎癌細(xì)胞中可與YWHAH蛋白結(jié)合于細(xì)胞核中

5、YWHAH可與轉(zhuǎn)錄因子YAP結(jié)合于細(xì)胞核中

6、YWHAH可作為橋梁蛋白，將circEHD2及轉(zhuǎn)錄因子YAP共同固定于SOX9的啟動(dòng)子區(qū)域，從而促進(jìn)SOX9的高表達(dá)，促進(jìn)腎癌的進(jìn)展

7、剪接因子FUS可通過(guò)結(jié)合circEHD2的前體mRNA，從而促進(jìn)circEHD2的生成

8、hnRNPA2B1可通過(guò)與circEHD2結(jié)合的方式，將circEHD2包裝至外泌體中

9、腎癌細(xì)胞分泌的外泌體circEHD2轉(zhuǎn)運(yùn)至成纖維細(xì)胞中，激活成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)換為腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs），而CAFs通過(guò)分泌IL-6，促進(jìn)腎癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移

10、circEHD2-ASO可明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)，因此，circEHD2可能成為治療腎癌的潛在分子靶點(diǎn)

結(jié)論

綜上所述，研究團(tuán)隊(duì)闡明了EVs-circEHD2促進(jìn) RCC進(jìn)展的一種新機(jī)制。FUS調(diào)控 circEHD2的生成，而YWHAH則充當(dāng)了橋梁蛋白將circEHD2和YAP募集到SOX9啟動(dòng)子區(qū)域，從而維持SOX9的高表達(dá)，促進(jìn)RCC的生長(zhǎng)。更重要的是，hnRNPA2B1可調(diào)控circEHD2包裝至外泌體中，EVs-circEHD2激活成纖維細(xì)胞成為CAFs，從而誘導(dǎo)RCC的轉(zhuǎn)移。研究表明，外泌體circEHD2可為腎癌的治療提供新靶點(diǎn)。

原文鏈接：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01824-9