? ? ? ?今天介紹的是玫瑰疹病毒(Roseolovirus)，玫瑰疹病毒的典型代表是人皰疹病毒6(Human Betaherprsvirus 6/HHV-6)。

簡(jiǎn)介

? ? ? ?人皰疹病毒6（HHV-6）俗稱玫瑰疹病毒(Roseolovirus)，是人皰疹病毒6A（HHV-6A）和人皰疹病毒6B（HHV-6B）的通用統(tǒng)稱。

? ? ? ?HHV-6A和HHV-6B屬于乙型皰疹病毒中的玫瑰疹病毒(Roseolovirus)家族。HHV-6A和HHV-6B幾乎感染了所有經(jīng)過測(cè)試的人群。

? ? ? ? HHV-6A被描述為具有更高的神經(jīng)毒性，在患有多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)炎性疾病的患者中更為常見。阿爾茨海默氏病患者大腦中的HHV-6（和HHV-7）水平也升高。

? ? ? ? HHV-6B原發(fā)感染是兒童時(shí)期常見的皮下皮炎（也稱為嬰兒玫瑰疹或第六?。┑牟∫?。 它從一個(gè)孩子傳到另一個(gè)孩子。 成人感染這種疾病的情況并不常見，因?yàn)榇蠖鄶?shù)人都在幼稚園就感染了這種疾病，一旦感染，就會(huì)形成抗體，以防止將來再次感染。 此外，HHV-6B的再激活在移植受體中很常見，會(huì)引起多種臨床表現(xiàn)，例如腦炎，骨髓抑制和肺炎。

? ? ? ? 在檢測(cè)HHV-6中使用了多種測(cè)試，其中一些不能區(qū)分這兩種。

歷史

? ? ? 1986年，Syed Zaki Salahuddin，Dharam Ablashi和Robert Gallo培養(yǎng)了患有AIDS和淋巴增生性疾病的患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞。 記錄了經(jīng)常包含核內(nèi)和胞漿內(nèi)包涵體的短壽命大的可折射細(xì)胞。電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)了一種新型病毒，他們將其命名為人B淋巴營(yíng)養(yǎng)性病毒（HBLV）。

? ? ? ?發(fā)現(xiàn)后不久，Ablashi等人描述了可以被新發(fā)現(xiàn)的HBLV感染的五種細(xì)胞系。 他們發(fā)表了HSB-2（一種特殊的T細(xì)胞系）極易感染的信息。Ablashi的開拓性研究得出的結(jié)論是，根據(jù)已公布的皰疹病毒分類，建議將病毒名稱從HBLV更改為HHV-6。

? ? ? ? 幾年后，HHV-6被分為亞型。早期研究（1992年）描述了兩個(gè)非常相似但又獨(dú)特的變體：HHV-6A和HHV-6B。 由于獨(dú)特的限制性核酸內(nèi)切酶切割，單克隆抗體反應(yīng)和生長(zhǎng)方式，因此有必要進(jìn)行這種區(qū)分。

? ? ? ?HHV-6A包括幾種成人來源的菌株，盡管某些人認(rèn)為它具有更高的神經(jīng)毒性，但其疾病譜還沒有很好的定義。HHV-6B通常在嬰兒玫瑰疹小兒中檢出，因?yàn)樗菋雰好倒逭畹牟≡w。 在這兩種病毒中，有95％的序列同源性。

? ? ?? 2012年，HHV-6A和HHV-6B被正式確認(rèn)為不同物種。

病毒結(jié)構(gòu)

? ? ? ?HHV-6病毒體的直徑約為200納米。病毒體的外部由脂質(zhì)雙層膜組成，該脂質(zhì)雙層膜包含病毒糖蛋白，并衍生自宿主。 在該膜的包膜下方是被二十面體衣殼圍繞的衣殼，該衣殼由162個(gè)衣殼組成。HHV-6的保護(hù)衣殼含有雙鏈線性DNA。

? ? ? ? 在HHV-6病毒粒子成熟期間，人類細(xì)胞膜被用來形成病毒脂質(zhì)包膜（這是所有包膜病毒的特征）。在這一過程中，HHV-6利用脂質(zhì)筏，該筏是膜狀微區(qū)，富含膽固醇，鞘脂和糖基磷脂酰肌醇固定蛋白。早期的研究人員懷疑HHV-6病毒體在細(xì)胞核中成熟。一些人甚至錯(cuò)誤地發(fā)布了此內(nèi)容，因?yàn)樗鼈儗⑵涓爬ú?yīng)用于HHV-6，這是其他病毒的已知信息。 但是，2009年發(fā)表的研究表明，HHV-6病毒利用反式高爾基網(wǎng)絡(luò)衍生的囊泡進(jìn)行組裝。

病毒基因組

? ? ? ? HHV-6的遺傳物質(zhì)為線性雙鏈DNA（包含復(fù)制起點(diǎn)），長(zhǎng)度為159378bp(U1102毒株)或162114bp(Z29毒株)。兩端為重復(fù)末端(DRL與DRR)，在重復(fù)末端的末端各包含一個(gè)包裝元件。

? ? ? ?在DRL與DRR之間，還有5個(gè)重復(fù)序列：R0、R1、R2A、R2B、R3?；蛑亟M僅發(fā)生在DRL-R3和R3-DRR之間，一共有四種結(jié)果：++、+-、-+、--。

? ? ? ?復(fù)制的起點(diǎn)（在文獻(xiàn)中通常被標(biāo)記為“OriLyt”）位于R0與R1之間，是DNA復(fù)制開始的地方。直接重復(fù)末端（DRL和DRR）具有重復(fù)的TTAGGG序列，與人類端粒的序列相同。 端粒重復(fù)數(shù)的變異范圍為15–180。這些末端還包含在皰疹病毒中保守的pac1和pac2切割和包裝信號(hào)。這就是為什么，HHV-6可以進(jìn)行端粒整合的原因。

? ? ? ?獨(dú)特的片段包含七個(gè)主要核心基因塊（U27–U37，U38–U40，U41–U46，U48–U53，U56–U57，U66EX2–U77和U81–U82），這也是皰疹病毒的特征。 這些保守的基因編碼參與病毒基因組復(fù)制，切割和包裝成成熟病毒體的蛋白質(zhì)。另外，它們編碼許多免疫調(diào)節(jié)蛋白。 獨(dú)特的片段還擁有一個(gè)基因塊（U2-U19），這些基因在乙型皰疹病毒(HHV-6、HHV-7和巨細(xì)胞病毒)之間是保守的。 許多獨(dú)特的區(qū)段基因與例如HCMV US22家族相關(guān)

病毒的入侵

HHV-6受體

? ? ? ? 當(dāng)HHV-6病毒體遇到人類細(xì)胞時(shí)，它會(huì)遇到人類受體分化蛋白46（CD46）蛋白質(zhì)簇，在調(diào)節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)中發(fā)揮作用。 由于選擇性剪接，CD46蛋白具有單個(gè)可變區(qū)。 因此，至少存在14種CD46異構(gòu)體，它們都能與HHV-6A結(jié)合。

? ? ? ? CD46的細(xì)胞外區(qū)域包含約60個(gè)氨基酸的四個(gè)短共有重復(fù)序列，折疊成一個(gè)緊密的β-桶狀結(jié)構(gòu)域，被柔性環(huán)包圍。如針對(duì)具有其他配體的CD46所證明的，CD46蛋白結(jié)構(gòu)在結(jié)合HHV-6后線性化。 雖然尚未確定它們的精確相互作用，但已證明第二和第三SCR結(jié)構(gòu)域是HHV-6受體結(jié)合和細(xì)胞進(jìn)入所必需的。

? ? ? ?HHV-6的宿主細(xì)胞是T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞。

HHV-6受體配體

? ? ???Mori等人首先鑒定了基因產(chǎn)物gQ1，這是HHV-6特有的一種糖蛋白，并發(fā)現(xiàn)它與gH和gL糖蛋白形成復(fù)合物。他們認(rèn)為這種異源三聚體復(fù)合物可作為CD46的病毒配體。此后不久，又鑒定出另一種名為gQ2的糖蛋白，發(fā)現(xiàn)該糖蛋白是gH / gL / gQ1配體復(fù)合物的一部分，形成了被正確鑒定為病毒CD46配體的異四聚體。確切的進(jìn)入過程尚不十分清楚。

唾液腺

? ? ? ?唾液腺已被描述為是HHV-6感染的體內(nèi)潛伏器官。

白細(xì)胞

? ? ? ? 研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)研究，表明HHV-6高度嗜T細(xì)胞。

神經(jīng)系統(tǒng)

? ? ? ? 在2011年期間，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的研究人員試圖闡明當(dāng)時(shí)未知的方法，使HHV-6A進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)。 這樣，他們對(duì)大約150名受試者的大腦進(jìn)行了尸檢。 當(dāng)分析各個(gè)解剖區(qū)域的病毒載量時(shí)，發(fā)現(xiàn)嗅覺組織具有最高的HHV-6含量。 他們得出的結(jié)論是，這些組織是HHV-6A的切入點(diǎn)。

? ? ? ?? 以上結(jié)果與先前涉及HSV-1（和許多其他病毒）的研究一致，這些研究還通過嗅覺組織擴(kuò)散到CNS。

? ? ? ? 研究人員還假設(shè)，嗅鞘細(xì)胞（OEC）是在鼻腔中發(fā)現(xiàn)的一組特殊的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，可能與HHV-6的感染性有關(guān)。他們懷疑這種聯(lián)系是由于OEC具有與星形膠質(zhì)細(xì)胞類似的特性，星形膠質(zhì)細(xì)胞是先前被鑒定為易受HHV-6感染的另一種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。通過在體外用兩種類型的HHV-6感染OEC繼續(xù)進(jìn)行研究。 最終，只有其中使用了HHV-6A的OEC才檢測(cè)到從頭病毒合成的跡象呈陽(yáng)性，這也是星形膠質(zhì)細(xì)胞的特征。

細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)

? ? ? ? 一旦進(jìn)入內(nèi)部，就會(huì)描述兩個(gè)結(jié)果：主動(dòng)和非主動(dòng)感染。

主動(dòng)感染

? ? ? ? 主動(dòng)感染涉及線性dsDNA基因組通過端到端共價(jià)鍵環(huán)化。 首次報(bào)道了單純皰疹病毒的這一過程。一旦被環(huán)化，HHV-6就開始表達(dá)所謂的“立即早期”基因。 這些基因產(chǎn)物被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄激活因子，并可能受病毒微小RNA的表達(dá)調(diào)控。然后發(fā)生“早期基因”的隨后表達(dá)并激活例如病毒DNA聚合酶。 早期基因也參與了隨后的滾環(huán)復(fù)制。

? ? ? ?HHV-6的復(fù)制導(dǎo)致連環(huán)體的形成，其是長(zhǎng)鏈分子，包含多個(gè)DNA序列重復(fù)。這些長(zhǎng)的串聯(lián)體隨后被核酶切割在pac1和pac2區(qū)域之間，從而將基因組包裝成單獨(dú)的病毒體。

非活動(dòng)感染

? ? ? ? 并非所有新感染的細(xì)胞都開始滾環(huán)復(fù)制。 實(shí)際上，皰疹病毒起源于希臘語herpein，意為“爬行”。 皰疹病毒會(huì)“潛伏”，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)進(jìn)入潛伏期，從而不活躍地感染人類宿主。 自從1993年被發(fā)現(xiàn)以來，這種現(xiàn)象已經(jīng)在所有的乙型皰疹病毒中發(fā)現(xiàn)。

可怕的端粒整合

? ? ? ? 雖然HHV-6可以形成環(huán)狀DNA，但是人們認(rèn)為潛伏期HHV-6會(huì)通過將病毒重復(fù)序列整合到人類亞端粒區(qū)域而發(fā)生。已知只有另一種病毒——馬立克病毒以這種方式達(dá)到潛伏期。由于在HHV-6基因組的直接重復(fù)末端內(nèi)發(fā)現(xiàn)端粒重復(fù)，這種現(xiàn)象是可能的。

? ? ? ??HHV-6的直接重復(fù)序列末端整合在5至41個(gè)人類端粒重復(fù)序列中，并優(yōu)先整合到9、17、18、19和22號(hào)染色體的近端中，但偶爾還會(huì)在10和11號(hào)染色體中發(fā)現(xiàn)。懷疑將近7000萬人攜帶染色體整合的HHV-6。

? ? ? ? HHV-6表達(dá)的許多基因在其非活性潛伏期中是獨(dú)特的。 這些基因涉及維持基因組和避免破壞宿主細(xì)胞。例如，據(jù)信U94蛋白可抑制與細(xì)胞凋亡有關(guān)的基因，也可能有助于端粒的整合。一旦儲(chǔ)存在人類端粒中，該病毒就會(huì)間歇性地重新激活。

重新激活

? ? ?? 重新激活的特定觸發(fā)因素尚未完全了解。 一些研究人員建議，可能涉及傷害，身體或情緒上的壓力以及荷爾蒙失調(diào)。

? ? ?? 2011年的研究人員發(fā)現(xiàn)，組蛋白脫乙?；敢种苿┛梢栽隗w外積極地引發(fā)再激活。 重新激活一旦開始，就開始滾環(huán)復(fù)制過程，并如上所述形成串聯(lián)體。

與其他病毒的關(guān)系

? ? ? ? 人皰疹病毒6主要感染人，盡管該病毒可以引起輕度至致命的疾病，但可以在其宿主中成比例地生活。已經(jīng)證明，HHV-6在T細(xì)胞中同時(shí)感染時(shí)會(huì)促進(jìn)HIV-1的發(fā)展。HHV-6上調(diào)主要HIV受體CD4的表達(dá)，從而擴(kuò)大了HIV易感細(xì)胞的范圍。 幾項(xiàng)研究還表明，HHV-6感染可增加炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這些因子可增強(qiáng)HIV-1的體外表達(dá)，例如TNF-α，IL-1 Beta和IL-8。最近的一項(xiàng)體內(nèi)研究表明，HHV-6A合并感染可顯著加速獼猴從HIV到AIDS的進(jìn)展。

? ? ? ? HHV-6還被證明可以激活愛潑斯坦-巴爾病毒(EB病毒、HHV-4)。

傳染病學(xué)

年齡

? ? ? ? 人類早年感染病毒，有些早于一個(gè)月以下。 在美國(guó)，HHV-6原發(fā)感染占嬰兒急診就診發(fā)燒的20％，并伴有幾種更嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如腦炎，淋巴結(jié)病，心肌炎和骨髓抑制。 病毒在體內(nèi)的流行程度隨年齡的增長(zhǎng)而增加（在6至12個(gè)月大的嬰兒中感染率最高），據(jù)推測(cè)這是由于失去保護(hù)其免受感染的兒童的母體抗體所致 。

? ? ? ? 年齡與血清陽(yáng)性之間的相關(guān)性不一致：根據(jù)一些報(bào)告，血清陽(yáng)性隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，而有些則沒有顯著下降，而另一些報(bào)告則表明62歲及以上個(gè)體的血清陽(yáng)性率有所增加。 初次感染后，潛伏期在唾液腺，造血干細(xì)胞和其他細(xì)胞中建立，并存在于宿主的整個(gè)生命周期中。

地域分布

? ? ? ? 已知該病毒在世界范圍內(nèi)廣泛傳播。 據(jù)報(bào)道，包括美國(guó)，英國(guó)，日本和**在內(nèi)的國(guó)家在13個(gè)月大時(shí)HHV-6感染率為64-83％。研究發(fā)現(xiàn)，血清流行率“在來自坦桑尼亞，馬來西亞，泰國(guó)和巴西的不同種族的成年人口中約占39％至80％?！痹谙嗤乩砦恢没蛐詣e之間的種族群體之間沒有顯著差異。 盡管HHV-6B存在于世界上幾乎所有人口中，但在日本，北美和歐洲，HHV-6A的出現(xiàn)頻率似乎較低。

唾液傳播

? ? ? ? 唾液傳播是通過病毒顆粒脫落進(jìn)入唾液引起的。 在人類唾液中發(fā)現(xiàn)了HHV-6B和HHV-7，前者的頻率較低。 研究報(bào)告了唾液中HHV-6的流行率各不相同（3-90％之間），并且還描述了唾液腺是HHV-6的體內(nèi)貯藏庫(kù)。 該病毒感染唾液腺，建立潛伏期，并定期重新激活以將感染傳播到其他宿主。

? ? ? ?垂直傳播也已有描述，在美國(guó)大約有1％的出生發(fā)生。這種形式很容易識(shí)別，因?yàn)椴《净蚪M包含在被感染個(gè)體的每個(gè)細(xì)胞內(nèi)。

診斷

? ? ? ? HHV-6感染的診斷可通過血清學(xué)方法和直接方法進(jìn)行。 最突出的技術(shù)是通過實(shí)時(shí)PCR定量血液，其他體液和器官中的病毒DNA。

相關(guān)疾病

? ? ? 原發(fā)性HHV-6B感染的經(jīng)典表現(xiàn)為皮下皮炎（ES）或“玫瑰疹”，表現(xiàn)為高溫繼而出現(xiàn)皮疹。 但是，一項(xiàng)研究（1997年）指出，皮疹不是HHV-6感染的顯著特征，其發(fā)生率與非HHV-6感染相似（兩組中10％至20％的發(fā)熱兒童）。? HHV-6感染更常見于高溫（超過40攝氏度），發(fā)生率約為三分之二，而非HHV-6患者則不到一半。 同樣，不適感，易怒性和鼓膜發(fā)炎也存在顯著差異。。

? ? ? ? 成人的原發(fā)感染往往更為嚴(yán)重。由于感染的不利影響，對(duì)病毒，尤其是HHV-6B的診斷對(duì)于患者至關(guān)重要。 指出這種感染的癥狀，例如皮疹，在接受抗生素的患者中沒有引起注意，因?yàn)樗鼈兛赡鼙徽`解為藥物的副作用。已知HHV-6B與兒童期嬰兒玫瑰疹以及由感染引起的其他疾病有關(guān)。 這些包括肝炎，高熱驚厥和腦炎。 由HHV-6B感染引起的亞皮下皮炎的兒童持續(xù)發(fā)燒3至5天； 軀干，頸部和面部出現(xiàn)皮疹； 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)高熱驚厥，但癥狀并不總是同時(shí)存在。 成人的原發(fā)感染很少見，因?yàn)榇蠖鄶?shù)發(fā)生在兒童中。 當(dāng)感染確實(shí)在成年人中第一次發(fā)生時(shí)，癥狀可能很嚴(yán)重。

? ? ?? 該病毒會(huì)定期從潛伏狀態(tài)重新激活，在美國(guó)20-25％的健康成年人中可檢測(cè)到HHV-6 DNA。 在具有免疫能力的環(huán)境中，這些重新激活通常是無癥狀的，但是在免疫抑制的個(gè)體中可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。HHV-6的重新激活會(huì)在移植受體中引起嚴(yán)重的疾病，并可能與其他乙型皰疹病毒一起導(dǎo)致移植排斥。 同樣，在HIV / AIDS中，HHV-6的重新激活會(huì)引起傳播性感染，從而導(dǎo)致終末器官疾病和死亡。 盡管高達(dá)100％的人口（血清陽(yáng)性）暴露于HHV-6（大多數(shù)情況是3歲），但成年人中很少有原發(fā)感染的病例。 在美國(guó)，這些與HHV-6A的關(guān)聯(lián)性更高，HHV-6A被認(rèn)為具有更高的致病性和神經(jīng)嗜性，并與幾種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病有關(guān)。

? ? ? ? 已在多發(fā)性硬化癥患者中報(bào)道了HHV-6，并已將其作為其他多種疾病的輔助因素，包括慢性疲勞綜合征、纖維肌痛、AIDS、視神經(jīng)炎、癌癥和顳葉癲癇病。

治療

? ? ? 盡管使用抗巨細(xì)胞病毒療法（纈更昔洛韋，更昔洛韋，西多福韋和膦甲酸）已顯示出一定的成功，但尚無專門批準(zhǔn)用于治療HHV-6感染的藥物。這些藥物旨在通過與脫氧三磷酸核苷酸競(jìng)爭(zhēng)來抑制適當(dāng)?shù)腄NA聚合反應(yīng)，或特異性地使病毒DNA聚合酶失活。

? ? ? ?移植手術(shù)后發(fā)生HHV-6激活時(shí)，很難找到治療方法，因?yàn)橐浦菜幬锇庖咭种苿?/p>