總要等到七八十歲、老態(tài)初顯才開始考慮抗衰的問題？那就晚啦！如果能有一種方法，在中年時期，剛剛開始出現(xiàn)衰老“端倪”的時候就能及時提醒就好了。

近日，深圳大學(xué)系統(tǒng)性衰老與干預(yù)重點實驗室劉寶華教授及其團隊在生物學(xué)頂刊《Nature》子刊《Nature Communications》上發(fā)表了一項研究，將這個“美好愿望”變成了現(xiàn)實：成功構(gòu)建中年時期即可預(yù)測衰老與壽命的實時監(jiān)測報告系統(tǒng)[1]。

這個實時監(jiān)測衰老報告系統(tǒng)不僅能監(jiān)測自然衰老進程，也能監(jiān)測到病理衰老和疾病風險，我派派今天就要為這個超好用的衰老監(jiān)測報告系統(tǒng)打call，所有人！關(guān)注它！

當然，除了對文獻的編譯解析，12月17日，在時光派第三屆衰老干預(yù)論壇中，我們也有幸邀請到了劉寶華老師，在百忙之中抽出寶貴時間為我們講解這項研究，幫助廣大讀者深入了解該衰老監(jiān)測報告系統(tǒng)?？牲c擊文末“閱讀原文”報名，深入了解最前沿的抗衰技術(shù)。

衰老相關(guān)標記很多，但是能被用做衰老標記物的卻沒有多少。劉寶華教授在“亂花漸欲迷人眼”般的衰老標識中一眼相中了一條開創(chuàng)性的道路：利用Glb1-2A-mCherry（GAC）報告基因構(gòu)建出衰老檢測系統(tǒng)。

Glb1是溶酶體β-半乳糖苷酶的編碼基因，而β-半乳糖苷酶也是最常見的衰老標志之一。那為啥不直接選擇β-半乳糖苷酶？亦或是經(jīng)典常用的衰老監(jiān)測工具p16INK4α？那自然是GAC有自己獨特的優(yōu)勢。

No.1

衰老細胞中GAC的表達和其他衰老標識一致

研究者們在體外條件中培養(yǎng)出了一批衰老細胞，它們高表達p16INK4α、p21Wif1和β-半乳糖苷酶等衰老標識，形態(tài)體積擴大，充分符合衰老細胞的各種特征。在這些細胞中，研究者們證實了GAC的高表達，不論是轉(zhuǎn)錄水平還是翻譯水平都和其他衰老標識相一致。

圖注：衰老細胞（P8）中，GAC表達（紅）與其他衰老標識（綠）相一致

No.2

別的標識能做到的GAC也可以，GAC能做到的別的衰老標識卻不行

GAC是基于β-半乳糖苷酶編碼基因開發(fā)的，卻比β-半乳糖苷酶更有優(yōu)勢：

雖然β-半乳糖苷酶在衰老細胞中常見，并能適用于應(yīng)激誘導(dǎo)衰老（SIS，因為受到外界刺激而衰老）的監(jiān)測，但是它并不是細胞衰老狀態(tài)的明確標志物，通常需要額外的標志物來證明[2]；

而經(jīng)典衰老檢測工具p16INK4α也一樣，p16INK4α大多適用于復(fù)制衰老（因為分裂次數(shù)多而衰老）的監(jiān)測，但并非所有p16INK4α陽性細胞都是衰老細胞，用p16INK4α來判斷衰老細胞也需要其他標志物的佐證[3]。

而GAC則集雙方之所長，涵蓋了應(yīng)激誘導(dǎo)衰老和復(fù)制衰老的雙重情況。

研究者們用各種外源刺激處理細胞誘導(dǎo)衰老，發(fā)現(xiàn)其他衰老標識（p16INK4α、p21Wif1等）能監(jiān)測的細胞衰老GAC也行，但GAC能監(jiān)測的其他卻未必能響應(yīng)。

在過氧化氫等氧化應(yīng)激刺激下，GAC同其他各個衰老指標都高表達，但在有的刺激如電離輻射下，細胞內(nèi)僅GAC表達上升，其他標識卻“無動于衷”。

圖注：應(yīng)對外源刺激時，GAC和其他衰老標識的表達上升

其次，他們又通過長時間培養(yǎng)的方式獲取復(fù)制衰老細胞，得到了和應(yīng)激誘導(dǎo)衰老細胞中相似的結(jié)果：只要GAC高表達的，其他衰老標識均“如影隨形”，如p16INK4α、p21Wif1、SASP等高表達，Ki67、Lamin B等低表達。

圖注：GAC的表達（紅）隨復(fù)制衰老而上升

No.3

GAC沒有組織特異性

在對小鼠的檢測中發(fā)現(xiàn)，GAC能在心肝脾肺腎等所有檢測器官或組織中表達，也就是說，GAC對衰老的監(jiān)測不會因為“工位”不同而“罷工”。

圖注：老年小鼠中（約為人類60+），GAC在各個器官中均表達

背調(diào)結(jié)束，GAC完全符合“衰老監(jiān)測儀”上崗條件，表現(xiàn)優(yōu)秀，予以錄用，接下來便是發(fā)掘它優(yōu)勢的環(huán)節(jié)。

在對GAC的研究中，研究者們還發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)：GAC實時監(jiān)測系統(tǒng)似乎更適用于中年時期，GAC在小鼠中的表達隨著年齡的增加顯著增加，但是這種趨勢到了晚年卻略有回落。

再仔細查看研究內(nèi)容才發(fā)現(xiàn)，原來是因為實驗中所用到的老年小鼠存活量較低，存活下來的都是比較健康的，因此，我們也能推斷出，GAC能更早、更精準地檢測衰老相關(guān)健康狀況。

圖注：小鼠GAC表達隨年齡增加而增加，但不適用于晚年時期

研究者們?nèi)ヌ剿髁酥心陚€體身上GAC表達和死亡率、衰老相關(guān)疾病的相關(guān)性，然后驚奇地發(fā)現(xiàn)，中年個體的死亡率和GAC表達量高度相關(guān)！GAC表達越高，壽命越短。

圖注：中年GAC表達越高，壽命越短

于是在接下去的研究里，他們又去嘗試探索GAC表達與衰老相關(guān)疾病之間的關(guān)聯(lián)，并選擇了大腦和心臟作為“初嘗試”研究對象。遺憾的是，大腦方向并沒有取得理想的成果，GAC的表達與學(xué)習和記憶無關(guān)。

但是他們的確找到了一項重要結(jié)果，GAC表達和心臟肥大、心臟功能下降的關(guān)聯(lián)：隨著GAC表達的上升，心臟左心室前壁和后壁顯著增厚，左心室容積隨之降低，最終造成心臟射血等功能的降低。

圖注：GAC表達高的中年小鼠心臟肥大、心功能較低

這項結(jié)果完美地解釋了晚年小鼠整體GAC表達量下降的原因：那些真正高GAC表達的鼠都在統(tǒng)計前死去了。而在這個心臟衰老病變的過程中，研究者們表示，對GAC的表達的監(jiān)測可以篩選出1/5的高風險人群，在他們的心臟病表現(xiàn)出來之前就起到“預(yù)言”的作用。

除了心臟的衰老相關(guān)病變，相比對實際年齡的響應(yīng)，GAC似乎也更適合對疾病情況的預(yù)警。

當用外源刺激誘導(dǎo)損傷，小鼠體內(nèi)的GAC水平能迅速升高，并在短時間內(nèi)攀升至100倍，而在用經(jīng)典senolytic藥物達沙替尼+槲皮素清除衰老細胞進行治療后，不僅小鼠衰老狀況得到了大幅改善，其GAC水平也同步回落，GAC的監(jiān)測靈敏度顯著如斯。

圖注：外源刺激下GAC表達激增，衰老細胞清除藥物處理后GAC表達迅速回落

疾病初露端倪就迅速響應(yīng)，得到有效治療就火速撤離，作為“衰老檢測儀”，GAC監(jiān)測的重點在于衰老相關(guān)疾病風險和死亡風險，而非自然衰老，而這也正是GAC能在眾多衰老監(jiān)測標識中脫穎而出的最大優(yōu)勢。

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GAC只是一款衰老標識，但是在研究者們的“妙手”之下卻能成為預(yù)測衰老、疾病和死亡的“監(jiān)測器”?？赐晟鲜鼋榻B，是不是對GAC產(chǎn)生了濃厚興趣？亦或是對研究內(nèi)容產(chǎn)生了很多疑問？

當然，GAC的神奇之處遠不止推文中展示的那些，想要了解更多，還得聽研究者親自講解。時光派第三屆衰老干預(yù)論壇中，本文GAC研究的主要負責人劉寶華老師將為大家詳細講解本項研究，并解答大家的疑惑，和大家友好交流。

參考文獻：

[1] Sun, J., Wang, M., Zhong, Y., Ma, X., Sun, S., Xu, C., Peng, L., Li, G., Zhang, L., Liu, Z., Ai, D., & Liu, B. (2022). A Glb1-2A-mCherry reporter monitors systemic aging and predicts lifespan in middle-aged mice. Nature communications, 13(1), 7028. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34801-9

[2] Storer, M., & Keyes, W. M. (2017). Detection of Senescence Markers During Mammalian Embryonic Development. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 1534, 199–210. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-6670-7_19

[3] Reyes, N. S., Krasilnikov, M., Allen, N. C., Lee, J. Y., Hyams, B., Zhou, M., Ravishankar, S., Cassandras, M., Wang, C., Khan, I., Matatia, P., Johmura, Y., Molofsky, A., Matthay, M., Nakanishi, M., Sheppard, D., Campisi, J., & Peng, T. (2022). Sentinel p16INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung. Science (New York, N.Y.), 378(6616), 192–201. https://doi.org/10.1126/science.abf3326