羅氏對于自己的TIGIT單抗真的是真愛，迫切期望能夠?qū)で螳@得陽性結(jié)果，敢用自己的T+A為對照組，足見其魄力。而百濟神州在研的TIGIT連用結(jié)果卻大相徑庭，足見作為后PD-1時代的潛力明星靶點，有多命運多舛。

——羅氏TIGIT丨2023 ASCO ——

標(biāo)題

MORPHEUS-Liver （NCT04524871）研究

結(jié)果：Ib/II 期研究評估 Tiragolumab (tira) 與阿替利珠單抗?(atezo) 和貝伐珠單抗 (bev) 聯(lián)合治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌 (uHCC) 患者（#4010）

研究背景

肝癌是近年來免疫治療突破最多的實體瘤領(lǐng)域之一，最為經(jīng)典的聯(lián)合方案為阿替利珠單抗（T 藥）聯(lián)合貝伐珠單抗的組合方案（IMbrave150 研究），首次頭對頭打敗了索拉非尼對于肝癌的壟斷統(tǒng)治地位，成為aHCC系統(tǒng)治療的新標(biāo)準(zhǔn)。而人類對于腫瘤治療療效的追求是永無止境的。為了進一步探索治療效果，羅氏開啟了MORPHEUS 研究，以評估?Tiragolumab (tira)的加入能夠?qū)+A組合的療效進一步提升。

研究方法

2023 ASCO大會上披露了部分?jǐn)?shù)據(jù)：既往未經(jīng)治療的 uHCC 患者隨機分配，分別接受阿替利珠單抗（1200mg IV）和貝伐珠單抗（15mg/kg IV）加或不加 Tiragolumab（600mg IV），Q3W。

主要研究終點為研究者ORR（?RECIST V1.1 ，研究者評估），次要終點包括 PFS 和安全性。

研究結(jié)果

共計有?58 例患者納入研究，隨機分為2組，分為三藥聯(lián)合組（Tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗，N=40）、雙藥聯(lián)合組（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗，N=18）。

截至 2022 年 11 月 28 日，三藥聯(lián)合組和雙藥聯(lián)合組的中位隨訪時間分別為 14.0 個月和 11.8 個月，

?ORR 分別為 42.5% vs 11.1%

。

mPFS 分別為 11.1 個月（95% CI: 8.2–NE）vs 4.2 個月（95% CI: 1.6–7.4），

HR 0.42（95% CI: 0.22–0.82）。安全性方面，對于 tira 組和對照組，3/4 級治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAEs）分別為 27.5% vs 33.3%，AEs 導(dǎo)致的治療終止分別為 22.5% vs 22.2%。

研究結(jié)論

MORPHEUS-Liver

研究表明，Tiragolumab+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗聯(lián)合方案在晚期HCC一線治療中，相較于阿替利珠單抗+貝伐珠單抗組合，顯示出更高的 ORR、更長的 PFS 且無新的安全信號，有望為 uHCC 患者提供新的一線治療方案，并支持進一步的臨床研究。

?

——百濟神州TIGIT丨2023 ESMO?——

研究背景：

晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的預(yù)后很差，5年生存率為18％。在HCC的前期研究和其他腫瘤的臨床研究中，PD-L1和VEGF的共抑制為一線（1L）HCC的生存提供了益處。在HCC的前期研究和其他腫瘤的臨床研究中，TIGIT和PD-1的共抑制增強了抗腫瘤活性。AdvanTIG-206（NCT04948697）正在研究在晚期HCC患者中將OCI（抗TIGIT）加入到TIS（抗PD-1）+?貝伐珠單抗生物類似藥（BAT1706）基礎(chǔ)治療作為一線治療的療效/安全性。

研究方法：

符合條件的成年人，患有組織學(xué)確認(rèn)的BCLC B或C期，不適合或通過局部治療進展的HCC，并且沒有接受過系統(tǒng)治療。

患者被隨機分為OCI 900 mg + TIS 200 mg + BAT1706 15 mg/kg（O+T+B）組和T+B組

，每3周一次，直至臨床效益喪失。主要終點為研究者評估的客觀緩解率（ORR）。次要終點包括緩解持續(xù)時間（DOR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

研究結(jié)果：

截至2023年2月27日，共有94名患者（中位年齡58.5歲）被隨機分配到O+T+B組（n=62）和T+B組（n=32）。

研究者評估的ORR在O+T+B組為35.5％，在T+B組為37.5％。

對于O+T+B組和T+B組，3級以上的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）分別為

50.0％

和

25.8％

，最常見的（發(fā)生率!5％）TRAEs為高血壓（14.5％和6.5％）以及蛋白尿（均為6.5％）;導(dǎo)致任何治療中斷的TRAEs分別為16.1％和6.5％。O+T+B組有3例（4.8％）治療相關(guān)死亡，而T+B組沒有。

研究結(jié)論：

在晚期HCC患者中，

TIS + BAT1706顯示了有希望的ORR，而將OCI添加到這個雙通路治療中并未提高抗癌活性。在任何一組中都沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。OS數(shù)據(jù)尚不成熟，需要進一步隨訪。

2023年7月10日，百濟神州發(fā)布公告稱其間接全資子公司百濟神州瑞士與諾華簽署《共同終止和釋放協(xié)議》，共同終止選擇權(quán)協(xié)議，終止協(xié)議自簽署日起立即生效。根據(jù)終止協(xié)議，百濟神州瑞士重新獲得了開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化TIGIT單抗歐司珀利單抗的全部全球權(quán)利。 百濟神州官網(wǎng)顯示，歐司珀利單抗是一款針對TIGIT的在研人源化IgG1變體單克隆抗體，主要適應(yīng)癥為肺癌、肝癌、宮頸癌、食管鱗癌等。目前，歐司珀利單抗正在兩項全球3期臨床試驗中進行評估，即與百澤安聯(lián)合用藥治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的AdvanTIG-301（NCT04866017）和AdvanTIG-302（NCT04746924）研究。 百濟神州將繼續(xù)推進歐司珀利單抗與抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合用于治療PD-L1高表達(dá)且無致敏EGFR突變或ALK易位的一線局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期AdvanTIG-302試驗的患者入組。由于治療方式發(fā)生變化，公司將停止一項比較歐司珀利單抗聯(lián)合替雷利珠單抗與度伐利尤單抗在治療同步放化療（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者的III期AdvanTIG 301試驗。公司將仔細(xì)評估所有可用數(shù)據(jù)，為未來歐司珀利單抗的開發(fā)提供支持。

一時之間，將TIGIT這個曾經(jīng)后PD-1時代的明星靶點的前途又蒙上一層陰影。

2022年ASCO大會上，Gilead Sciences，Inc.和Arcus Biosciences，Inc.公布了他們的實驗性癌癥免疫治療組合的第二階段研究的最新結(jié)果，引發(fā)了醫(yī)學(xué)界的進一步辯論和猜測。抗TIGIT/抗PD-L1組合被定位為非小細(xì)胞肺癌癌癥的潛在一線治療方案，在12月發(fā)布的初始數(shù)據(jù)中，反應(yīng)喜憂參半。周六在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）會議上發(fā)表的最新分析報告稱，與之前的更新相比，無進展生存率較低，這引發(fā)了人們對這項備受關(guān)注的臨床試驗的質(zhì)疑。

此外，就算拋開單藥對比，三聯(lián)療法和二聯(lián)療法之間似乎也并沒有太大差異，甚至更糟，這不禁讓人懷疑三聯(lián)療法的必要性。這也是既往TIGIT靶點一波三折的命運所在。 2022年3月29日，基因泰克宣布PD-L1+TIGIT+化療聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌的三期臨床SHYSCRAPER-02沒有達(dá)到無進展生存期（PFS）的主要終點。這也是全球首個TIGIT三期臨床失敗。為TIGIT的競爭賽道蒙上了一層陰影。但正如

單用棄子，聯(lián)用王者丨LAG-3+PD-1抗體聯(lián)合療法獲FDA批準(zhǔn)上市

一文提到的LAG3靶點，也是屢遭挫折之后的涅槃重生。

2022年5月11日

，羅氏宣布，TIGIT抑制劑Tiragolumab聯(lián)合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab）vs.?阿替利珠單抗單藥一線治療PD-L1高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期

SKYSCRAPER-01

研究未達(dá)到無進展生存期（PFS）的共同主要終點。在首次分析中，另一個共同主要終點總生存期 (OS) 尚未成熟，羅氏表示該研究將繼續(xù)進行，直到下一次按指定計劃的分析。

2022年3月29日

，羅氏/基因泰克宣布PD-L1+TIGIT+化療聯(lián)合治療小細(xì)胞肺癌的三期臨床

SHYSCRAPER-02

沒有達(dá)到無進展生存期（PFS）的主要終點。

兩項研究PFS的失利，確實將TIGIT這個靶點蒙上了研發(fā)的黑影，也讓人好奇默沙東的進度如何。

默沙東全速推動TIGIT和PD-1III期試驗布局

截止到2022年3月，默沙東已經(jīng)注冊了四項抗PD-1單抗+抗TIGIT單抗聯(lián)合治療的三期臨床研究。

適應(yīng)癥方面，以非小細(xì)胞肺癌為主，羅氏、默沙東、百濟神州同時覆蓋IV期NSCLC和III期NSCLC。羅氏同時擴展到食管癌、小細(xì)胞肺癌（此次失敗的三期臨床）等更多瘤種。小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，原本就是經(jīng)常失利的癌種，不知道之后的各項研究進展如何。

——

國內(nèi)企業(yè)快訊

——

君實生物

2020年1 月 10 日晚，君實生物宣布與 Coherus 擴大腫瘤免疫領(lǐng)域合作，Coherus 已啟動行使 JS006（君實生物自主研發(fā)的抗 TIGIT 單抗）在美國和加拿大的許可選擇權(quán)的程序。Coherus 將向君實生物支付 3500 萬美元首付款，最高達(dá) 2.55 億美元的開發(fā)、申報和銷售里程碑付款，以及產(chǎn)品銷售凈額 18% 的銷售分成。預(yù)計交易將在適用法律要求的政府手續(xù)完畢后完成。

百濟神州

2020年12月30日，據(jù)CDE官網(wǎng)臨床默示許可欄公示：百濟神州的TIGIT單克隆抗體BGB-A1217獲批了三項臨床適應(yīng)癥，分別為晚期鼻咽癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌。

2021 年末，百濟神州也與 PD-1 合作伙伴諾華擴大了合作，諾華以潛在總額超過 28 億美元的價格獲得了百濟的在研 TIGIT 抑制劑 ociperlimab 在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本進行開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的選擇權(quán)。

康方生物

康方生物的 AK127 首次在國內(nèi)申報臨床，該藥同樣是一款 TIGIT 單抗。不過該藥此前已經(jīng)在國外啟動 I 期臨床。2021 年 10 月 22 日，康方生物宣布 AK127 聯(lián)合 PD-1/CTLA-4 雙抗 AK104 治療晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的 I 期臨床試驗在澳大利亞完成首例患者給藥。

來自：CDE 官網(wǎng)

目前全球尚無TIGIT抗體獲批上市，有十余款TIGIT抗體進入臨床。國際制藥巨頭Roche，BMS，MSD等在這一靶點領(lǐng)域有管線布局。但該靶點也有不少企業(yè)放棄研發(fā)，是一個較為有爭議的靶點。下面具體介紹下。

——TIGIT介紹——

TIGIT信息

英文名稱

：T cell immunoglobulin and ITIM domains

上市藥物數(shù)量

：0

中文名稱

：T細(xì)胞免疫球蛋白ITIM結(jié)構(gòu)域

臨床藥物數(shù)量

：8

靶點別稱

：VSTM3，，VSIG9，TIGIT

最高研發(fā)階段

：臨床三期

TIGIT抑制劑機制

TIGIT-PVR信號通路（來源：Cancer Cell. 2014;26(6):923-937）

TIGIT是一種在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中高表達(dá)的共抑制受體，這些淋巴細(xì)胞包括效應(yīng)和調(diào)節(jié)CD4+ T細(xì)胞、效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞以及NK細(xì)胞。TIGIT與其同源配體PVR的結(jié)合直接抑制淋巴細(xì)胞激活。TIGIT和PVR廣泛表達(dá)在不同類型的實體瘤中，說明TIGIT-PVR信號通路可能是一種主要的腫瘤免疫逃逸機制，是繼PD-1/PD-L1之后的新型免疫檢查點。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛、孫汭教授課題組曾在《NatureImmunology》雜志發(fā)表過關(guān)于TIGIT的研究成果。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)展過程中由于TIGIT的存在，NK細(xì)胞經(jīng)常處于耗竭狀態(tài)，而只有一小部分NK細(xì)胞表面有PD-1或CTLA-4，這意味著單純使用PD-1抑制劑并不會恢復(fù)大多數(shù)NK細(xì)胞的戰(zhàn)斗力，使用動物模型驗證后發(fā)現(xiàn)，抗TIGIT單抗可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭并可用于多種腫瘤的免疫治療。

基于以上的機理,TIGIT靶點也一直有下一代免疫檢查位點抑制劑新貴之說,不少企業(yè)也開始涉及該靶點的藥物研發(fā)，尤其以羅氏的投入力度最大。同時阻斷TIGIT與PD-L1/PD-1可能產(chǎn)生協(xié)同抑制腫瘤的作用，羅氏也開始不斷探索TIGIT抑制劑與泰圣奇的聯(lián)用。

以PD-(L)1為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法將逐漸改寫各癌種目前的一線療法已經(jīng)由理想變?yōu)榭捎|及的現(xiàn)實。

——TIGIT臨床藥物信息——

最后匯總下目前進展較快的8款在研產(chǎn)品，以供參考。