近年來，科學(xué)家們已經(jīng)能夠通過干細(xì)胞來干預(yù)卵巢早衰，使不孕女性重獲繁衍能力。間充質(zhì)干細(xì)胞是卵巢早衰臨床治療研究中最常用的干細(xì)胞類型。2018，我國迎來了干細(xì)胞治療卵巢早衰臨床試驗(yàn)誕生的首個(gè)健康寶寶，采用的就是間充質(zhì)干細(xì)胞。

那么，間充質(zhì)干細(xì)胞到底是如何幫助卵巢早衰進(jìn)行修復(fù)？如何在卵巢早衰的治療中發(fā)揮作用？近期，Front Endocrinol雜志發(fā)表的文獻(xiàn)闡述了間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的4種潛在機(jī)制，讓大家進(jìn)一步了解間充質(zhì)干細(xì)胞是如何化身“送子觀音”，幫助卵巢早衰家庭實(shí)現(xiàn)生育夢。

卵巢早衰：傳統(tǒng)方法尚無法有效治療

卵巢早衰（POF）是指女性40歲之前由于多種病因出現(xiàn)卵巢功能衰竭，被認(rèn)為是導(dǎo)致不孕的“不治之癥”。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球40歲以下的女性人群中,約1%受卵巢早衰困擾。近年來卵巢早衰的發(fā)病率呈上升趨勢，這與生活節(jié)奏加快、生活壓力增大有一定的關(guān)系。

圖片來自文獻(xiàn)[1]

目前的一些傳統(tǒng)措施，對于卵巢早衰尚無明顯治療效果，如何讓卵巢“回春”，是患者們最大的希冀。近年來，干細(xì)胞的再生和免疫調(diào)節(jié)特性已經(jīng)在包括卵巢在內(nèi)的不同組織中得到了成功的測試。大量研究指出干細(xì)胞在POF治療中的有效性，涉及的干細(xì)胞種類包括羊水間充質(zhì)干細(xì)胞，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等，這些干細(xì)胞通過旁分泌效應(yīng)分泌大量可溶性因子和趨化因子，參與免疫調(diào)節(jié)，抗纖維化，調(diào)節(jié)血管生成等[1]。

圖片來自文獻(xiàn)[1]

機(jī)制一：調(diào)節(jié)卵巢血管生成

研究發(fā)現(xiàn)，卵巢早衰動(dòng)物模型接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，卵巢壁龕中血管生成增加，改善了周期性發(fā)生的愈合過程，可能有利于卵巢的恢復(fù)[2]。干細(xì)胞產(chǎn)生的因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子-2(FGF2)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)，在體外和體內(nèi)都能促進(jìn)動(dòng)脈生成[3]。其他研究團(tuán)隊(duì)的研究成果也顯示[4]，間充質(zhì)干細(xì)胞顯著增加移植卵巢的血管生成和血液灌注。

圖一 ：圖片來自文獻(xiàn)[4]

圖片來自文獻(xiàn)[4]

機(jī)制二：促進(jìn)原始卵泡生存和防止顆粒細(xì)胞凋亡

卵巢早衰癥患者卵巢內(nèi)卵泡數(shù)量顯著減少。研究發(fā)現(xiàn)[5]，間充質(zhì)干細(xì)胞可通過分泌血管生成素（ANG）等蛋白促進(jìn)卵泡生存，使用ANG抗體中和間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的血管生成素后，可以觀察到卵泡存活率顯著下降。

圖片來自文獻(xiàn)[5]

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以降低顆粒細(xì)胞的凋亡。有報(bào)道稱[6]與BMSCs共培養(yǎng)可降低顆粒細(xì)胞中促凋亡蛋白P21和Bax的水平，增加原癌基因c-myc的水平，觀察到BMSCs培養(yǎng)液中存在不同的細(xì)胞因子V E G F、H G F、I G F-1，可減少體外和體內(nèi)顆粒細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)其增殖。

機(jī)制三：免疫調(diào)節(jié)

間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能，通過釋放多種活性物質(zhì)糾正免疫失衡。間充質(zhì)干細(xì)胞可調(diào)控不同免疫細(xì)胞群之間或促炎和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡，可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞因子的數(shù)量，在卵巢微環(huán)境中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)特性[7]。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞在移植后降低了卵巢中的SOD歧化酶，這表明卵巢生態(tài)位的恢復(fù)也可能是由于對這個(gè)微環(huán)境中氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)。

圖片來自文獻(xiàn)[7]

機(jī)制四：抗纖維化

在間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，觀察到卵巢中膠原水平下降，這表明這些細(xì)胞在卵巢損傷恢復(fù)中的作用機(jī)制可能還包括抗纖維化作用[8]。事實(shí)上，間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，這種抗纖維化作用與一些可溶性因子有關(guān)，如HGF、腎上腺髓質(zhì)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(BFGF)。

結(jié)語

卵巢功能不全是影響年輕女性的一種常見疾病，對這些患者的生殖能力有很大的影響，目前尚缺乏有效治療手段。目前已有大量研究揭示了干細(xì)胞對于卵巢早衰的潛在治療效果，其機(jī)制也在不斷被揭示，這些對于未來設(shè)計(jì)可行的、侵入性更小的臨床方案至關(guān)重要。未來，隨著更加全面、大規(guī)模的臨床試驗(yàn)的開展，干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床應(yīng)用也將離普羅大眾更加近。

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