材料：久坐小鼠和運(yùn)動(dòng)小鼠骨髓

期刊：Cell Metabolism

發(fā)表時(shí)間：2022年6月15日

方法：歐易生物10X Genomias scRNA-seq

運(yùn)動(dòng)涉及骨骼和免疫系統(tǒng)中各種各樣的生理過(guò)程，能夠促進(jìn)骨形成和免疫反應(yīng)，長(zhǎng)期臥床不起、缺少運(yùn)動(dòng)的老年人就會(huì)容易骨質(zhì)疏松及免疫力降低。骨髓是一種高度活躍的組織，需要大量的能量來(lái)維持其干細(xì)胞分化以及免疫細(xì)胞的激活與應(yīng)答反應(yīng)。骨髓脂肪被認(rèn)為是一個(gè)潛在的能量?jī)?chǔ)存庫(kù)，通過(guò)脂肪分解產(chǎn)生能量底物，通過(guò)激活脂肪酸氧化作用為鄰近細(xì)胞提供能量。然而骨髓脂肪是否以及如何影響運(yùn)動(dòng)刺激的骨形成和免疫反應(yīng)仍不清楚，因此本文進(jìn)行了以下研究。

跑步有助于提高骨骼質(zhì)量和更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，為了闡明運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的骨形成和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)研究久坐組和運(yùn)動(dòng)組小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以刺激骨髓脂肪代謝。為進(jìn)一步研究游離脂肪酸（FFAs）在骨駐留細(xì)胞中的作用，針對(duì)久坐組和運(yùn)動(dòng)組小鼠的骨髓進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)。結(jié)果顯示脂肪酸氧化相關(guān)基因(Cpt1a、Acadm、Acadl)在pro-B cells、late pro-B cells、NK cells以及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMSCs)中表達(dá)上調(diào)(圖1b)，表明了骨髓脂肪脂解對(duì)骨形成和淋巴細(xì)胞生成發(fā)揮重要作用。

圖1 | 骨髓脂肪脂分解有助于運(yùn)動(dòng)刺激的骨形成和淋巴生成

鍛煉可以延緩身體衰老，基于上述結(jié)果以及已發(fā)表數(shù)據(jù)（年輕與老年組，久坐和運(yùn)動(dòng)組）使用蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)篩選骨髓微環(huán)境中調(diào)控脂解的關(guān)鍵因子，結(jié)果顯示RCN2在運(yùn)動(dòng)組小鼠骨髓中表達(dá)較高，而在老年組中較低。通過(guò)研究不同細(xì)胞類型RCN2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中RCN2的表達(dá)明顯高于其他細(xì)胞類型，并且運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了RCN2在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，但未在其他細(xì)胞類型中發(fā)現(xiàn)。

因此針對(duì)兩組小鼠的巨噬細(xì)胞使用單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步研究(圖2m)，首先對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行了降維聚類分為了8個(gè)亞群(圖2n)，使用8個(gè)亞群數(shù)據(jù)分析RCN2在兩組小鼠中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組小鼠各細(xì)胞群中RCN2表達(dá)均高于久坐組(圖2o)，進(jìn)一步表明運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞表達(dá)RCN2。

圖2?| 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌RCN2

作者通過(guò)構(gòu)建巨噬來(lái)源的Rcn2基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞來(lái)源的Rcn2敲除小鼠對(duì)運(yùn)動(dòng)刺激后的骨形成和淋巴細(xì)胞生成功能被削弱。cAMP-PKA信號(hào)可以激活脂肪組織中的脂肪分解，為研究RCN2是否調(diào)節(jié)這一通路進(jìn)行深入分析。結(jié)果表明RCN2通過(guò)結(jié)合NRP-2和ITGB1受體復(fù)合體并激活cAMP-PKA信號(hào)通路來(lái)刺激脂質(zhì)分解，為淋巴生成和骨形成提供能量。

上述發(fā)現(xiàn)表明，運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)骨髓巨噬細(xì)胞的RCN2分泌。為了從功能喪失的角度進(jìn)一步探索這一發(fā)現(xiàn)，使用小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)，證實(shí)RCN2重組蛋白能抑制后肢失負(fù)荷小鼠和老年小鼠的骨髓脂肪堆積，減緩制動(dòng)所致的或年齡相關(guān)性淋巴細(xì)胞生成和骨形成下降。這些結(jié)果表明RCN2重組蛋白有望成為治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，以及提高免疫力的潛在藥物。

結(jié)論

1、骨髓脂肪脂解參與維持運(yùn)動(dòng)刺激的淋巴生成和骨形成；

2、骨髓巨噬細(xì)胞在運(yùn)動(dòng)后分泌豐富的reticulocalbin-2(RCN2)，RCN2啟動(dòng)骨髓脂肪脂解，為淋巴生成和骨形成提供能量；

3、RCN2重組蛋白能顯著改善小鼠骨丟失和淋巴細(xì)胞生成下降的表型。

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