近期，有關(guān)免疫治療所導(dǎo)致的相關(guān)不良反應(yīng)的問詢一直有。為防止以其昏昏使人昭昭，遂整理下胃腸及肝臟等主要臟器不良反應(yīng)的特征及應(yīng)對處理。

——irAE——

以抗PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑，逐步改寫了諸多實體瘤領(lǐng)域的治療格局，在帶來突破的同時，免疫不良反應(yīng)（irAE）的副作用也不可忽視。

消化系統(tǒng)(維基共享資源)

相較于臨床罕見但致死性較高的免疫性肺炎、免疫心肌炎，更常見的irAE的應(yīng)對和處理，則更應(yīng)該做到爛熟于胸。

常見的irAE涉及的器官包括：皮膚、胃腸道、肝臟、內(nèi)分泌器官、肺等。根據(jù)ICI治療的抗體類型不同，每個器官中irAE發(fā)生的頻率不同。既往的試驗系統(tǒng)性回顧研究表明，CTLA-4抗體，任何級別irAE的發(fā)生率（53.8%），遠(yuǎn)高于高于靶向PD-1抗體（26.5%）或PD-L1抗體（17.1%）；并且，3/4級（嚴(yán)重到危及生命）irAE，CTLA-4抗體（31%）也要遠(yuǎn)高于PD-1抗體（10%）。

多器官免疫相關(guān)不良事件（來源于NCCN）

具體而言，CTLA-4阻斷治療后，所有級別的結(jié)腸炎、垂體炎和皮疹更為常見；而PD-1/PD-L1阻斷治療，肺炎、甲狀腺功能減退、關(guān)節(jié)痛和白癜風(fēng)更常見。

——irAE整體治療原則——

NCCN發(fā)布了更新的IirAE管理指南，對于嚴(yán)重（3-4級）irAE，主要建議停止ICI治療和大劑量類固醇治療（靜脈注射甲基強的松龍，1-2 mg/kg/天）。盡管最近的系統(tǒng)綜述和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，用于治療IRAE的類固醇不會對癌癥患者的生存率產(chǎn)生負(fù)面影響。但高劑量類固醇治療可能會產(chǎn)生類固醇特異性副作用且削弱ICIs的抗腫瘤作用。另一項最近的研究表明，在ICI治療的早期階段給予大劑量糖皮質(zhì)激素（相當(dāng)于每天一次≥60mg 強的松龍），在黑色素瘤患者中，與較差的post-irAE PFS和OS有關(guān)。因此，需要更有效和更安全的治療方案來管理irAE。

為了避免長期大量使用類固醇，建議使用其他免疫抑制劑來治療類固醇難治性IRAE?；谥改贤扑]的治療方案，可使用多種藥物/療法，包括硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素和霉酚酸酯。此外，與其他irAE不同，炎癥性關(guān)節(jié)炎有時會持續(xù)發(fā)作。因此，對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，類固醇治療就不合適長期使用，應(yīng)該換用抗風(fēng)濕藥物。

NCCN指南概述了幾種生物制劑治療irAE。

• 英夫利昔單抗是一種靶向TNF-α的單克隆抗體，已成為一種替代治療劑，成功地用于治療包括結(jié)腸炎和心肌炎在內(nèi)的幾種irAE。然而，英夫利昔單抗因為其肝毒性，不應(yīng)用于肝炎的irAE處理；

• 利妥昔單抗是一種消耗CD20的單克隆抗體，建議用于治療某些病毒性肺炎，尤其是腦炎和重癥肌無力；

• 阿侖單抗（一種引起T細(xì)胞耗竭的抗CD52單克隆抗體）和阿巴西普（一種CTLA-4激動劑）最近已成功用于治療類固醇難治性ICI誘導(dǎo)的致命性心肌炎；

• 維多珠單抗是一種腸道特異性抗整合素α4β7抗體，用于治療炎癥性腸病，已被作為ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎患者的潛在治療選擇。

靜脈注射免疫球蛋白治療重癥肝炎心肌炎、大皰性皮炎和Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥、肌炎、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和嚴(yán)重肺炎。

——肝臟不良反應(yīng)——

目前一般采用不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)進(jìn)行免疫相關(guān)不良事件的嚴(yán)重性分級（如下表），但CTCAE主要用于化療患者，因此可能導(dǎo)致免疫性肝炎嚴(yán)重程度的低估。

免疫性肝炎的輕重程度分級

另外，使用Child分級標(biāo)準(zhǔn)對肝硬化患者進(jìn)行治療監(jiān)測很重要，Child分級的變化應(yīng)作為嚴(yán)重的不良事件來處理。

肝功能Child-Pugh分級

Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)是一種臨床上常用的用以對肝硬化患者的肝臟儲備功能進(jìn)行量化評估的分級標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)最早由Child于1964年提出，后經(jīng)改良，目前臨床上將患者5個指標(biāo)（包括肝性腦病、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白濃度及凝血酶原時間）的不同狀態(tài)分為三個層次，分別記以1分，2分和3分，并將5個指標(biāo)計分進(jìn)行相加，總和最低分為5分，最高分為15分，從而根據(jù)該總和的多少將肝臟儲備功能分為A、B、C三級，預(yù)示著三種不同嚴(yán)重程度的肝臟損害（分?jǐn)?shù)越高，肝臟儲備功能越差）。

• A級：5－6分 手術(shù)危險度小，預(yù)后最好，1~2年存活率100%~85%；

• B級：7－9分 手術(shù)危險度中等，1~2年存活率80%~60%；

• C級：≥10分 手術(shù)危險度較大，預(yù)后最差，1~2年存活率45%~35%。

除此之外，很多ECOG PS評分也是大家常見的臨床術(shù)語。

ECOG PS評分標(biāo)準(zhǔn)

美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,?ECOG)制定了一個較簡化的活動狀態(tài)（performance status，PS）評分表。將患者的活動狀態(tài)分為0~5共6級。

在腫瘤治療前，ECOG評分是很重要的。因為有很多患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就是中晚期，對于這類患者來說，如果身體體質(zhì)虛弱，就不能采取各種創(chuàng)傷性療法，例如手術(shù)或者放化療，都是有風(fēng)險的。

免疫治療引起的肝臟不良反應(yīng)，通常出現(xiàn)在首次免疫治療后8到12周。

l 常見癥狀

皮膚/眼睛變黃、尿液變黃、惡心嘔吐、疲乏等

l 臨床應(yīng)對處理

• 1級免疫性肝炎患者可繼續(xù)進(jìn)行ICIs的治療，但需每周檢測肝功能。2級及以上的患者一般采用一線糖皮質(zhì)激素治療。對于3、4級患者，除了接受糖皮質(zhì)激素治療外，可能還需接受二線的免疫抑制劑（如麥考酚酸酯、他克莫司等）治療，這類患者一般建議永久停用ICIs。嚴(yán)重的免疫性肝炎最好由熟悉免疫治療的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，以及肝病治療和肝臟病理學(xué)方面的專業(yè)醫(yī)生共同參與治療。

• 多數(shù)患者經(jīng)過治療，能夠逆轉(zhuǎn)免疫治療引起的肝損傷，預(yù)后良好。但對于存在肝硬化的患者，目前其免疫性肝炎的預(yù)后狀況還不清楚，針對此類患者應(yīng)謹(jǐn)慎治療，并做好多學(xué)科會診以及病情的密切監(jiān)控。

l?患者自我照顧

• 免疫治療相關(guān)肝臟不良反應(yīng)的預(yù)后相對較好，可通過對癥治療改善，較少出現(xiàn)肝衰竭和死亡，大部分患者在1到3個月內(nèi)恢復(fù)肝功能水平。初次接受免疫治療前，應(yīng)積極進(jìn)行肝功能檢查，以了解和排查肝臟基礎(chǔ)疾??；

• 定期監(jiān)測肝功能，若檢查結(jié)果異常（如谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或谷草轉(zhuǎn)胺酶升高，伴或不伴有膽紅素升高），應(yīng)及時與醫(yī)護(hù)人員聯(lián)系；

• 在日常飲食方面，多進(jìn)食富含維生素食物，如水果蔬菜。避免高脂肪飲食攝入，如紅肉（豬、牛、羊）、黃油等；

• 呼吸困難、咳嗽、胸痛等癥狀可能是免疫治療相關(guān)肺炎的表現(xiàn)，同樣不容忽視；

• 免疫治療相關(guān)肺炎是一種罕見但可危及生命的嚴(yán)重不良事件，其發(fā)生的時間相對較晚，通常發(fā)生在治療開始的3個月左右；

• 在所有免疫治療相關(guān)肺炎病例中，大多數(shù)（72%）的患者為1-2級，可通過激素或免疫抑制劑的治療改善。若出現(xiàn)上述肺部癥狀或原有癥狀加重時，就需要及時到醫(yī)院就診，以免錯過最佳治療時機(jī)；

• 大約有1/3患者無任何癥狀，僅有影像學(xué)異常。因此，建議定期去醫(yī)院復(fù)診進(jìn)行肺部影像學(xué)檢查，尤其是老年人、哮喘、慢性阻塞性肺病或其他有心肺疾病癥狀的患者人群應(yīng)特別注意。

——胃腸不良反應(yīng)——

胃腸不良反應(yīng)主要包括腹瀉和結(jié)腸炎（癥狀包括：水樣瀉、痙攣、里急后重、腹痛、血便和黏液便、發(fā)熱）。出現(xiàn)血便和/或發(fā)熱應(yīng)及時進(jìn)一步全面檢查感染和胃腸道出血的其他原因，包括消化性潰瘍?。≒UD）和惡性腫瘤出血。

若不良反應(yīng)為輕度，即排便每天不超過基線4次且沒有結(jié)腸炎癥狀。則考慮暫停免疫治療，并且接受洛哌丁胺或苯乙哌啶/阿托品治療，給予水化療法（水化療法是指在應(yīng)用某些特殊藥物時，給予大量補液，減少藥物對機(jī)體損害，以降低腎臟毒性的一種治療方法），對患者進(jìn)行密切監(jiān)測。

若不良反應(yīng)為中度（即排便每天超過基線4-6次、有結(jié)腸炎癥狀、不妨礙日常生活活動）或重度【排便每天超過基線6次、有結(jié)腸炎癥狀、妨礙日常生活活動、血液動力學(xué)不穩(wěn)定、住院治療、其他嚴(yán)重并發(fā)癥（如缺血性腸病、穿孔、中毒性巨結(jié)腸）】，需要進(jìn)行糞便檢測以排除感染性病因（在為管理免疫相關(guān)不良事件（irAE）提供治療之前，不必等待檢測結(jié)果）；考慮腹/盆腔強化CT；考慮請胃腸科會診（結(jié)腸鏡檢查或可屈性乙狀結(jié)腸鏡檢查±食管胃十二指腸鏡檢查（EGD）與活檢）。

糞便檢測包括：胃腸道病原體/細(xì)菌培養(yǎng)核酸擴(kuò)增檢測（NAATs）；艱難梭菌；卵&寄生蟲、賈第蟲、隱孢子蟲和溶組織內(nèi)阿米巴的分子檢測；考慮小孢子蟲、環(huán)孢菌/等孢子菌；有條件時進(jìn)行病毒病原體檢測；基于可利用的慣例，考慮乳鐵蛋白/鈣衛(wèi)蛋白。

根據(jù)糞便檢測結(jié)果，若不良反應(yīng)為中度，即暫停免疫治療，接受潑尼松/甲強龍1mg/kg/天治療；若2-3天內(nèi)無反應(yīng)，增量至2mg/kg/天，考慮加用英夫利昔單抗。

若不良反應(yīng)為重度，不良反應(yīng)為3級時，停止使用抗CTLA-4；毒性消除后考慮重啟使用抗PD-1/PD-L1；不良反應(yīng)為4級時，永久停用引起毒性的免疫治療劑?？紤]收住院給予支持治療，靜脈注射（IV）甲基潑尼松龍（2mg/kg/天），若2天內(nèi)無反應(yīng)，繼續(xù)類固醇治療，考慮增加英夫利昔單抗，如果英夫利昔單抗耐藥，考慮使用維多利珠單抗。

英夫利昔單抗可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、銀屑?。痪S多利珠單抗可用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。

——總結(jié)——

隨著越來越多的ICIs被開發(fā)并用于多種癌癥治療，ICIs的有效性，越來越重要。另一方面，自身免疫副作用，即irAE，是常見的，并損害ICIs的臨床療效。研究irAEs的機(jī)制不僅對制定irAEs的治療策略，而且對了解自發(fā)性自身免疫性疾病的發(fā)生機(jī)制也是重要的。未來，期望進(jìn)一步研究探討副反應(yīng)生物標(biāo)志物、不同irAE的最佳治療靶點，以及在不影響ICIs抗腫瘤反應(yīng)的情況下預(yù)防irAE發(fā)生的特定療法。