今天的短評來自于Nat Rev Neurosci. 2023 Mar;24(3):129-130. doi: 10.1038/s41583-022-00672-8. 作者Cory-Slechta DA, Sobolewski M.羅切斯特大學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)系，美國紐約州羅切斯特市醫(yī)學(xué)院。

當(dāng)中令人印象深刻的觀點(diǎn)包括空氣污染對神經(jīng)影響的廣泛性，包括多數(shù)地區(qū)的指南不符合情況，以及貫穿生命周期的影響。還包括極細(xì)微粒作為載體，產(chǎn)生氧化應(yīng)激以及金屬代謝相關(guān)的影響方式。

空氣污染的神經(jīng)毒性效應(yīng)：一項緊迫的公共衛(wèi)生問題

越來越多的流行病學(xué)證據(jù)將空氣污染與多種腦部疾病聯(lián)系在一起，表明這些不良影響的產(chǎn)生是來自于這些疾病共通的機(jī)制。因此，可能需要更嚴(yán)格、更有針對性的監(jiān)管政策來確保公眾健康保護(hù)。

世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)為空氣污染（AP）是對健康的最大環(huán)境風(fēng)險1；世界上97%的人口所生活的地區(qū)，并不符合WHO基于健康的空氣污染指南（通常與記錄良好的心肺效應(yīng)有關(guān)）。然而，直到最近才認(rèn)識到大腦可能是AP的一個潛在靶標(biāo)，越來越多的流行病學(xué)文獻(xiàn)報道了AP與多種不良神經(jīng)后果風(fēng)險增加的關(guān)聯(lián)2,3。如果AP導(dǎo)致腦部疾病4，則調(diào)控AP暴露可能會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)、社會和腦健康益處。

在這里，我們強(qiáng)調(diào)了AP的三個相互關(guān)聯(lián)的方面，這些方面對于充分了解AP是否影響，以及如何影響腦健康的研究至關(guān)重要。首先是認(rèn)識到暴露于AP并不是靜態(tài)的，而是高度動態(tài)和復(fù)雜的。其次，AP暴露是終身的，始于子宮內(nèi)，對神經(jīng)發(fā)育障礙胎兒編程和與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病都可能產(chǎn)生影響。第三，預(yù)防潛在的與AP相關(guān)的神經(jīng)問題可能更好地通過集中研究在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中共通的AP效應(yīng)特征，而不是區(qū)分它們的特征，并包括大量跨物種研究和轉(zhuǎn)化方法。

fetal programming意思是“胎兒期編程”，是一種理論，認(rèn)為胎兒發(fā)育期間所經(jīng)歷的環(huán)境因素對其一生的健康軌跡有重要的影響。這些環(huán)境因素可能包括母親的營養(yǎng)狀況、激素水平或毒素暴露等。胎兒期編程可能導(dǎo)致胎兒的發(fā)育、基因或表觀遺傳發(fā)生改變，從而增加了成年后患某些疾病的風(fēng)險。

首先，必須注意的是，AP是由顆粒（顆粒物：PM）和氣體組成的復(fù)雜混合物，其組成高度動態(tài)且取決于地理、天氣、氣候和工業(yè)條件。PM按大小分類，粗顆粒（PM10，直徑10-2.5μm）可能會被困在上呼吸道，而細(xì)顆粒（PM2.5，≤2.5μm）傾向于沉積在更深的肺部區(qū)域。然而，超細(xì)顆粒（UFP或納米顆粒≤100nm）通常被認(rèn)為是最有毒的，因為它們具有最大的表面積與質(zhì)量比，用于吸附污染物，這些污染物可以包括具有氧化還原活性的必需和非必需金屬、微量元素和碳基上的有機(jī)基團(tuán)。UFP及其污染物可以直接轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端組織。

在妊娠期間，顆?？梢苑e聚在胎盤中，從而可能改變胎兒發(fā)育5。出生后，UFP可以穿過肺泡上皮屏障，進(jìn)入血液并傳輸?shù)狡渌鞴伲ù竽X。重要的是，UFP及其吸附的污染物也可以通過鼻吸入后出生被攝取，并通過嗅覺神經(jīng)和三叉神經(jīng)直接進(jìn)入大腦，繞過血腦屏障。因此，UFP污染物可以在大腦中積累（以金屬為例），顯然其排泄機(jī)制有限。因此，AP暴露可能作為一種終身“特洛伊木馬”，將污染物輸送到大腦。更多的復(fù)雜性來自于AP納米顆粒在體內(nèi)形成蛋白質(zhì)冠層的情況，其組成可以影響它們的毒性，并且隨著顆粒從外周到大腦的移動而改變6。

protein corona是意思是“蛋白質(zhì)冠層”。它指的是一種生物分子，通常是蛋白質(zhì)，在納米顆粒表面形成的動態(tài)涂層，這種涂層在納米材料暴露于生物介質(zhì)時自發(fā)形成。蛋白質(zhì)冠層可以根據(jù)納米顆粒的大小、形狀、組成、電荷和表面官能團(tuán)等因素形成不同的模式，并且在不同的環(huán)境因素如溫度、pH、剪切應(yīng)力、浸沒介質(zhì)組成和暴露時間等方面有不同的性質(zhì)。這些涂層也會根據(jù)表面生物化學(xué)和物理化學(xué)相互作用的條件而發(fā)生變化。蛋白質(zhì)冠層被分為兩種類型：“硬”和“軟”?！坝病惫趯佑休^高親和力的蛋白質(zhì)，它們與納米顆粒表面不可逆地結(jié)合，“軟”冠層有較低親和力的蛋白質(zhì)，它們與納米顆粒表面可逆地結(jié)合。這些可逆地結(jié)合的蛋白質(zhì)使得“軟”蛋白質(zhì)冠層中的生物分子可以隨著時間交換或脫落，以便進(jìn)行各種應(yīng)用。這個過程受到納米顆粒-蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的控制。在“軟”蛋白質(zhì)冠層中，通?？梢杂^察到表面蛋白質(zhì)的交換；較大的低親和力蛋白質(zhì)通常會首先聚集到納米顆粒表面，隨著時間的推移，較小的高親和力蛋白質(zhì)會取代它們，使冠層“硬化”，這被稱為Vroman效應(yīng)。

這些環(huán)境AP暴露的動態(tài)和混合特征強(qiáng)調(diào)了，研究實際吸入暴露與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間關(guān)系的關(guān)鍵需求。它們還強(qiáng)調(diào)了需要研究AP化學(xué)形態(tài)——確定哪些AP污染物可能與大腦疾病風(fēng)險增加具體相關(guān)7。例如，通過位置識別AP污染物的差異，可能解釋流行病學(xué)研究中不同結(jié)果。此外，對AP污染物的對比，在某些AP混合物與大腦疾病相關(guān)性的研究中，可能有助于定義通用污染物表象，這些污染物對神經(jīng)發(fā)育障礙和神經(jīng)退行性疾病有潛在的促進(jìn)作用。最終，這些數(shù)據(jù)可以推動監(jiān)管政策并保護(hù)公眾健康。

其次，AP暴露在整個生命周期中是累積的。定義AP暴露可能有助于神經(jīng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險的關(guān)鍵窗口的研究，結(jié)合具體負(fù)責(zé)的污染物的闡述，可能一定程度的助于理解這些疾病的機(jī)制。同樣，對于神經(jīng)退行性疾病，有必要了解AP風(fēng)險是否僅在衰老期間賦予，或者它是否代表了包括神經(jīng)發(fā)育期在內(nèi)的一生中累積暴露的后果。例如，鐵積累作為許多神經(jīng)退行性疾病的特征，并且已與神經(jīng)退行性機(jī)制聯(lián)系在一起8。但我們還不知道鐵積累是否可能源自鐵污染AP的終身暴露（因為鐵是一個突出的AP污染物），以及/或者它是否與晚年大腦鐵調(diào)控機(jī)制的崩潰相關(guān)聯(lián)。

最后，問題是AP如何為如此廣泛的大腦疾病風(fēng)險做出貢獻(xiàn)。一種合理的解釋是AP可能通過一種或多種機(jī)制作用于多種疾病，例如神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激、改變髓鞘化和脫髓鞘化、線粒體功能障礙、谷氨酸鹽改變和/或擴(kuò)大側(cè)腦室（腦室擴(kuò)大）7。正如已經(jīng)顯示的AP誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和心肺毒性9，AP是已知的炎癥和氧化應(yīng)激刺激物。可能是一個總括性機(jī)制，如氧化應(yīng)激，導(dǎo)致多種不同的下游后果在不同人群中以不同組合與其他風(fēng)險因素、關(guān)鍵窗口、遺傳性別和其他等位基因風(fēng)險因素共同作用，從而導(dǎo)致來自同一環(huán)境侵害的不同疾病表型?；蛘?，多因素風(fēng)險可能源自由特定AP組成和隨時間變化的AP動態(tài)性決定的多個同時運(yùn)行的機(jī)制。因此，對許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病共享特征的研究重點(diǎn)最終可能導(dǎo)致更廣泛的公眾健康保護(hù)。在這類研究中，使用跨物種轉(zhuǎn)化方法——例如，核磁共振成像10——可以加速我們對AP神經(jīng)毒性的理解。

不斷積累的證據(jù)表明，來自多個國家的隊列中AP暴露與幾種神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間存在聯(lián)系，強(qiáng)調(diào)了研究確定針對性策略以持續(xù)減少AP以保護(hù)公眾健康的關(guān)鍵需求。這應(yīng)包括關(guān)注UFP，它們不包括在當(dāng)前美國法規(guī)中，以及其他化學(xué)成分（例如，根據(jù)《清潔空氣法》授權(quán)的PM2.5中的金屬）。目前的PM2.5法規(guī)似乎并未減少UFP水平；因此，需要緊急考慮解決這一差距的問題，以制定可以保護(hù)公眾健康的政策。

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THE END