白血病概述

造血干細(xì)胞的克隆性惡性疾病，白血病細(xì)胞失去進一步分化成熟的能力而停滯在發(fā)育的不同階段；在骨髓和其他造血組織中大量積聚，并且浸潤其他組織和器官，正常造血功能受到抑制；

急性白血病-白血病細(xì)胞停滯在分化的較早階段，病情發(fā)展迅速，自然病程幾個月；急性淋巴細(xì)胞白血病、急性非淋巴細(xì)胞白血病；

慢性白血病-白血病細(xì)胞停滯在分化的較晚階段，病情發(fā)展緩慢，自然病程幾年；慢性粒細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血??；

成人急性白血病多是急性粒細(xì)胞白血病AML；兒童急性白血病多是急性淋巴細(xì)胞白血病ALL；慢性粒細(xì)胞白血病隨年齡增加，發(fā)病率增加；

發(fā)病機制：

病毒感染-T淋巴細(xì)胞白血病由于HTLV-1感染導(dǎo)致；

電離輻射-提高患病危險

化學(xué)物質(zhì)-苯的致白血病作用已經(jīng)肯定；

遺傳因素-

急性白血病

??? 發(fā)熱、貧血、出血傾向、肝脾淋巴結(jié)腫大、胸骨壓痛；血象高，DC可見原始細(xì)胞和幼稚細(xì)胞；骨髓象白血病性原始細(xì)胞>非紅系20%；

分類：

急性非淋巴細(xì)胞白血病分為M0-M7八型；急性淋巴細(xì)胞白血病分為L1-L3；

臨床表現(xiàn)：

造血功能受累的表現(xiàn)：

貧血-進行性發(fā)展；

感染發(fā)熱-雖然白血病本身可以發(fā)熱，但是高熱往往提示有繼發(fā)感染；口腔炎、牙齦炎、咽峽炎、肺部感染、肛周膿腫，常見的致病菌是G-桿菌、易發(fā)展為敗血癥；

出血-皮膚淤點、鼻衄、牙齦出血、眼底出血、月經(jīng)過多，嚴(yán)重者內(nèi)臟出血、最重的腦出血；M3最多出現(xiàn)DIC

組織和器官的浸潤表現(xiàn)：ALL和M4、M5浸潤表現(xiàn)明顯

淋巴結(jié)和肝脾腫大最多見-ALL比AML多見；

骨關(guān)節(jié)痛-ALL多見，胸骨下部壓痛，長骨關(guān)節(jié)和骨骼疼痛；

CNS白血病-ALL、M4、M5多見，頭痛、頭暈、頸強直、昏迷、抽搐（像腦膜炎）；

口腔-M4、M5多見，牙齦增生、腫脹、同時伴有感染；

睪丸-ALL多見單側(cè)無痛性腫大；

原粒細(xì)胞瘤-M1、M2多見，眼球突出、復(fù)視、失明；

皮膚-M4、M5多見，蘭灰色斑丘疹、紫藍(lán)色皮膚結(jié)節(jié)；

輔助檢查：

血象：

??? 紅細(xì)胞-正細(xì)胞正色素貧血、Ret降低、M6可見幼紅細(xì)胞；

白細(xì)胞-大多數(shù)白細(xì)胞增高，ALL多增高，血涂片可見原始細(xì)胞和幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞）占30-90%，白細(xì)胞也可不增多(非白血性白血病)，M3的特點，血涂片也難見到原始和幼稚細(xì)胞；

血小板降低；

骨髓象：

有核細(xì)胞明顯增加，增生活躍或極度活躍，白血病性原始細(xì)胞>非紅系20%，正常的幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞減少；也有的患者有核細(xì)胞不增加，但是原始細(xì)胞比例依然高；Auer小體只存在于部分AML中；

細(xì)胞化學(xué)：

過氧化酶/蘇丹黑-可區(qū)別AML和ALL，AML(+)、ALL(-)；

脂酶染色-可區(qū)別粒系或單核系，單核可被NaF抑制、粒系不被NaF抑制；酯酶雙染，粒系為藍(lán)色NaF不抑制，單核為暗紅色NaF可以抑制；

PAS染色-懷疑M6的進行；

血小板過氧化物酶-診斷M7必須做；

免疫分型：

染色體檢查：

t（8;21）可見于M2；

t（15;17）可見于M3；

inv/del（16）（q22）16號染色體長臂2區(qū)2帶倒位缺失可見于M4E0；

t（9;22）可見于成人ALL,ph染色體提示All預(yù)后不良；

其他：

血液生化檢查-血清尿酸增高、尿尿酸增高；

腦脊液檢查-CNS白血病時，壓力增高、白細(xì)胞多、蛋白質(zhì)增加、糖減少、涂片可見白血病細(xì)胞；

分型及特點：FAB標(biāo)準(zhǔn)

急性非淋巴細(xì)胞白血?。?/span>

M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）-骨髓中原粒細(xì)胞>90%；

M2（急性粒細(xì)胞白血病分化型）-骨髓中原粒細(xì)胞30-90%

M3（顆粒增多的早幼粒白血?。?骨髓內(nèi)顆粒增多的早幼粒細(xì)胞>30%，可有原粒細(xì)胞；HLA-DR(-)和CD34(-)代表干祖細(xì)胞，CD13(+)、CD33(+)髓系標(biāo)志；

M4（急性粒-單核細(xì)胞白血病）-粒系、單核系以不同的比例同時存在于骨髓和外周血內(nèi)，骨髓中原粒細(xì)胞30-90%，單核細(xì)胞>20%或外周內(nèi)>5×109/L，伴嗜酸性粒細(xì)胞增多的為M4E0；

M5（急性單核細(xì)胞白血?。?原始和幼稚單核細(xì)胞>30%；

M6（紅白血?。?紅系>50%，可有異常幼紅細(xì)胞伴原?；蛟瓎?gt;30%（非紅系比例即可）；

M7（急性巨核細(xì)胞白血病）-原始巨核細(xì)胞>30%；

急性淋巴細(xì)胞白血病：

L1-原始和幼稚淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞為主（d<12um）；

L2-原始和幼稚淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主（d>12um）；

L3-原始和幼稚淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主、大小一致、細(xì)胞內(nèi)明顯空泡、胞漿嗜堿性（d>12um）；

鑒別診斷：

AML各型的特點：

M1和M2成年人多見，浸潤癥狀較輕，但可能出現(xiàn)原粒細(xì)胞瘤，50%可見Auer小體，t（8;21）可見于M2預(yù)后好；MDS發(fā)展來大多為M1和M2，預(yù)后極差；

M3青年人多見，浸潤輕，出血嚴(yán)重，容易并發(fā)DIC，全血細(xì)胞減少者多見，Auer小體多；t(15,17)多見、維甲酸治療效果好；

M4、M5浸潤明顯，尤其是牙齦增生、腦轉(zhuǎn)移；

M6臨床表現(xiàn)類似M1、M2，幼紅細(xì)胞糖原染色強陽性、CD71陽性；

M7骨髓穿刺多取材不佳，活檢提示骨髓網(wǎng)狀纖維增生，也叫做急性骨髓纖維化，LDH明顯升高，對化療反應(yīng)差；

ALL的各型特點：

主要依據(jù)免疫表型；

裸型（Null-ALL）、普通型（C-ALL）、前B細(xì)胞型（Pre-B-ALL）、B細(xì)胞型（B-ALL）、前T細(xì)胞型（Pre-T-ALL）、T細(xì)胞型（T-ALL）；

和非白血病的鑒別：

NHL-并發(fā)淋巴肉瘤性白血病時難以和CLL鑒別，主要根據(jù)病史，其實可以都按照CLL治療，淋巴瘤早期3系降低的少，如出現(xiàn)要考慮浸潤性強的白血病；

骨髓增生異常綜合征-骨髓中原始細(xì)胞不及30%，原始細(xì)胞5-20%診斷為RAEB、原始細(xì)胞20-30%診斷為RAEB-T；

類白血病反應(yīng)-可由于感染、腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移、CTD、中毒等刺激骨髓出現(xiàn)的反應(yīng)性變化，WBC 50-100，一般無貧血和血小板降低，外周血可有幼稚細(xì)胞（中晚幼多）、NAP積分增高，無白血病浸潤表現(xiàn)、骨髓增生活躍、原始和幼稚細(xì)胞<20%；

再障-骨髓增生低下或取材不良時，需與無浸潤表現(xiàn)的非白血性白血病鑒別；

CTD-對于ALL單純以關(guān)節(jié)痛為表現(xiàn)，激素治療有效的可長期誤診，需要檢查血片和骨穿；

治療：

對癥治療：

防治感染-可用升白藥物、集落刺激因子，粒缺者要預(yù)防性使用抗生素，嚴(yán)重感染抗生素?zé)o效時可輸入WBC；

糾正貧血-可輸入紅細(xì)胞，保持Hb>80g/L；

控制出血-Plt<20或已發(fā)生皮下出血者要輸入血小板；

防止高尿酸血癥-鼓勵患者多飲水并堿化尿液，給予別嘌醇抑制尿酸生成；

防止溶瘤導(dǎo)致高鉀-尤其是瘤負(fù)荷大的，低鉀不積極補，保證尿量；

化學(xué)治療：

抗白血病藥物：

細(xì)胞周期非特異性藥物CCNSA-可殺滅細(xì)胞周期內(nèi)所有細(xì)胞、少數(shù)可殺滅G0期細(xì)胞，殺滅能力強、毒副作用大；

細(xì)胞周期特異性藥物CCSA-只殺死細(xì)胞周期內(nèi)某階段的細(xì)胞，作用慢而弱；

烷化劑-破壞已經(jīng)形成的DNA，屬于CCNSA，如CTX；

抗代謝藥-抑制DNA合成，只能在S期發(fā)揮作用，屬于CCSA，如阿糖胞苷（胃腸道反應(yīng)）、MTX（肝損害）、六巰基嘌呤、六硫鳥嘌呤（肝損害）；

抗生素類-破壞已經(jīng)形成的DNA，都是CCNSA，最常用的是蒽環(huán)類，如柔紅霉素（心臟毒性）；

生物堿-長春新堿阻斷有絲分裂為M期特異藥物（周圍神經(jīng)損害）、高三尖杉酯堿為CCNSA（心臟毒性）；

鬼臼毒素類-VP16（肝損害和胃腸道反應(yīng)，可能繼發(fā)第二腫瘤）；

酶制劑-左旋門冬酰胺酶，破壞體內(nèi)門冬酰胺不給白血病細(xì)胞利用；

激素-有溶解淋巴細(xì)胞的作用；

化療不良反應(yīng)：

??? 骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)（腹痛、嘔吐）、肝腎功能損害、心臟毒性、周圍神經(jīng)炎、繼發(fā)第二腫瘤、發(fā)熱（沒有粒缺時發(fā)熱可能為副作用，不積極用抗生素）；

化療策略：

誘導(dǎo)緩解治療-聯(lián)合作用機理不同的藥物、足量、間歇期2w（正常造血細(xì)胞有所恢復(fù)而白血病細(xì)胞尚未恢復(fù)）；

鞏固強化治療-CR允許骨髓內(nèi)白血病細(xì)胞<5%，所以必須鞏固治療，原方案+單藥組成的大劑量方案+新方案，2-3個循環(huán)；

維持治療-

完全緩解CR-癥狀和體征消失；血常規(guī)、DC、骨穿結(jié)果；

血紅蛋白>100g/L(男)90g/L(女和兒童)、中性粒細(xì)胞>1.5×109/L、血小板>100×109/L、血涂片無白血病細(xì)胞；骨髓象幼稚細(xì)胞+原始細(xì)胞<5%，紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞系列正常；

AML化療方案：

誘導(dǎo)治療-標(biāo)準(zhǔn)方案DA（柔紅霉素+阿糖胞苷）、M3型可用維甲酸；

鞏固治療-DA、HE（高三尖杉酯堿、VP16）、中劑量阿糖胞苷，2-3個循環(huán)，每個療程間隔3-4w；

維持治療-CR后2年，DA、HE交替；

ALL化療方案：

誘導(dǎo)治療-標(biāo)準(zhǔn)方案VDLP（長春新堿+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶+強的松）、

鞏固治療-VDLP、EA（VP16+阿糖胞苷）、大劑量MTX，2次循環(huán)，每個療程間隔3-4w；

維持治療-CR后2年，VDLP、EA交替；

M3的化療：

首選維甲酸，但治療前WBC>10000就用砷劑，砷劑有促分化作用也有破壞作用，不會出現(xiàn)維甲酸綜合征（WBC極度升高）；如出現(xiàn)維甲酸綜合征可用小劑量柔紅霉素降低WBC；大多不需骨髓移植，沒有t（15:17）異位的或復(fù)發(fā)的患者可移植；

維持治療DA、HE、砷劑，休療其間維甲酸不能停；

CNS白血病的治療：至少8次腰穿

預(yù)防和治療都可用甲氨蝶呤鞘注/阿糖胞苷，可同時使用地塞米松；

骨髓移植：

要求<45歲，高齡的承受不了預(yù)處理的折騰；

同種異基因骨髓移植-CR后超大劑量化療+放療殺滅體內(nèi)殘留的白血病細(xì)胞（預(yù)處理）+免疫抑制，后輸入HLA同型的異體骨髓；

自體骨髓移植- CR后超大劑量化療+放療殺滅體內(nèi)殘留的白血病細(xì)胞（預(yù)處理）+免疫抑制，后輸入緩解期采集的自身骨髓；

睪丸白血?。?/span>

雙側(cè)放射治療；

預(yù)后：

未經(jīng)治療的急性白血病患者平均生存期3個月；

M3型經(jīng)維甲酸治療后預(yù)后較好；

首次CR期的長短是最有意義的預(yù)后因素，>24月者有長期存活可能；

發(fā)病年齡<55歲預(yù)后好、WBC>30000不好、對化療反應(yīng)快預(yù)后好、M3的t（15:17）、M2的t（8;12）、M4E0的inv/del（16）（q22）等染色體異常預(yù)后較好，涉及5/7/9染色體缺失的預(yù)后不良；

MDS發(fā)展來的或治療其他腫瘤化療誘發(fā)的繼發(fā)性白血病預(yù)后不良；

慢性粒細(xì)胞白血病

??? 病程發(fā)展緩慢，可能達(dá)到巨脾的程度；周圍血粒細(xì)胞明顯增多并有不成熟性；受累細(xì)胞中可見費城染色體；大多數(shù)患者由于急性變而死亡；

臨床表現(xiàn)：

慢性期：

癥狀和體征：

早期無癥狀，常偶然發(fā)現(xiàn)血象異常或脾大；

隨后出現(xiàn)-發(fā)熱、乏力、盜汗、消瘦；

脾大非常明顯，隨病情變化可以伸縮；可有肝大、胸骨壓痛；

輔助檢查：

血象-WBC>50，有時可以>500，Plt往往增加；血和骨髓原粒+早幼粒<10%，多為中幼粒和晚幼粒細(xì)胞，嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞增多；

骨髓象-增生活躍，粒系為主，主要是中幼粒及其以下階段細(xì)胞；

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分NAP-幾乎為0；

Ph染色體陽性- t(9;22)(q34;q11)，形成融合基因bcr/abl，產(chǎn)物是P210；

血清學(xué)檢驗-血尿酸和尿尿酸增加，血清VB12濃度增加；

加速期：

脾迅速擴大、胸骨痛、發(fā)熱、貧血、出血；血或骨髓原始細(xì)胞>10%；外周血嗜堿性>20%；不明原因的血小板增加或降低；出現(xiàn)新的染色體異常；

急性變期：

惡性造血干細(xì)胞極度增生，表現(xiàn)類似急性白血病，外周血原粒+早幼粒>30%，骨髓中原粒+早幼粒>50%；髓外原始細(xì)胞浸潤；有慢性期病史可供鑒別；65%變?yōu)榧毙粤＜?xì)胞白血病，30%為ALL，其他為少見白血??；

診斷：

脾大、白細(xì)胞明顯增高、DC中晚幼粒細(xì)胞多見、NAP幾乎為0、Ph染色體可以診斷（Ph陰性可檢測融合基因）；

鑒別診斷：

類白血病反應(yīng)-粒細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)中毒顆粒、嗜酸性和嗜堿性粒細(xì)胞不增加；NAP活性強陽性、Ph染色體陰性、無巨脾；

其他引起脾大的疾病-血象、骨髓象、Ph染色體可以鑒別；

骨髓纖維化-可以脾大、WBC和Plt升高，但WBC<30×109/L、NAP陽性、骨髓活檢可見纖維化、淚滴樣紅細(xì)胞常見、Ph染色體陰性；

治療：

化療：

可以控制血象，不能根治，不改善預(yù)后；需要經(jīng)常檢測血象來調(diào)整劑量；

羥基脲-用藥后白細(xì)胞迅速降低，停藥后很快回升；是化療首選藥；

馬利蘭-用藥后2-3周白細(xì)胞開始減少，停藥后維持2-4周；過量往往導(dǎo)致骨髓抑制(Plt減少)，有促使急性變的可能；

有錢用格列衛(wèi)(伊馬替尼),沒錢用干擾素；

慢性期不主張聯(lián)合化療，化療時合用別嘌醇，保證尿量>1500ml/d，堿化尿液，保證白細(xì)胞破壞后產(chǎn)生的大量尿酸能順利排除而不導(dǎo)致腎的損害；

急性變后按照急性白血病治療，但預(yù)后不好，生存期<1年；

骨髓移植：

異基因骨髓移植是唯一可根治CML的方法，

慢性期1年內(nèi)緩解后盡早進行，45歲以下為宜；移植后復(fù)發(fā)率高；

慢性淋巴細(xì)胞白血病

單克隆性成熟小淋巴細(xì)胞擴增（該死的不死）、95%來自B細(xì)胞，蓄積浸潤骨髓、血液、淋巴結(jié)和其他器官；免疫學(xué)不成熟、功能不全的淋巴細(xì)胞；

臨床表現(xiàn)：

多為老年，中國少見，年輕患者預(yù)后差，常常無癥狀；

頸部、腋部、腹股溝淋巴結(jié)無痛性腫大常是首發(fā)癥狀，同時深部淋巴結(jié)也可以腫大；發(fā)熱、消瘦、乏力、盜汗等非特異表現(xiàn)；可累及結(jié)外，肝脾大、扁桃體大；（完全類似淋巴瘤）

晚期貧血、易感染、血小板減少；

免疫異常為突出表現(xiàn)，常合并AIHA、ITP、第二腫瘤、低γ球蛋白（感染）

輔助檢查：

血象-白細(xì)胞總數(shù)增加，成熟淋巴細(xì)胞>60%；晚期可有貧血、血小板減少；

骨髓象-有核細(xì)胞增生活躍，成熟小淋巴細(xì)胞>40%；

受浸潤組織活檢-小淋巴細(xì)胞廣泛浸潤；

免疫分型-可以區(qū)分來自B（95%）或T淋巴細(xì)胞，CD5陽性為特征；

診斷標(biāo)準(zhǔn)：

血象-白細(xì)胞升高，成熟淋巴細(xì)胞>60%；

骨髓象-有核細(xì)胞增生活躍，成熟小淋巴細(xì)胞>40%；

除外其他導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增加的疾??；

鑒別診斷：

病毒感染-暫時性淋巴細(xì)胞增加；

淋巴瘤轉(zhuǎn)化為淋巴細(xì)胞白血病- CLL和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤治療和預(yù)后相同，但CLL骨髓增生活躍，小淋巴細(xì)胞>40%，而小淋巴細(xì)胞淋巴瘤白血病晚期才累及骨髓，有原發(fā)淋巴瘤的病史；

分期：

A-1-2個區(qū)域的淋巴結(jié)腫大；

B-3-5個區(qū)域的淋巴結(jié)腫大；

C-在B的基礎(chǔ)上出現(xiàn) HB<110g/L（男）或100g/L（女）或血小板<100×109/L；

頸部、腋窩、腹股溝、肝、脾-一共5個區(qū)域；

治療：

化療：

B和C期患者需要治療；

可單用美羅華、福達(dá)拉賓、CTX、瘤可寧、GC；

可用COP方案-CTX、激素、長春新堿，相當(dāng)于惰性淋巴瘤；

超豪華FCR方案-美羅華+福達(dá)拉賓+CTX；

放療：

只用于脾腫大或局部淋巴結(jié)腫大導(dǎo)致壓迫癥狀；

淋巴瘤有許多種，其中的小淋巴細(xì)胞淋巴瘤SLL如果先累及骨髓就是CLL；

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