“很多被證實有‘抗衰老’成效的飲食方案、藥物甚至基因療法，都表現(xiàn)出令人驚訝的兩性差異。”

我國著名衰老學者、德國馬普衰老研究所的呂宇軒博士對該現(xiàn)象一直深感好奇，希望能通過對衰老干預藥物的機制研究，找到答案。

就在上周，呂宇軒博士與導師，頂級抗衰專家、英國皇家學會副主席、美國外籍院士Linda Partridge爵士等人，共同于Nature Aging發(fā)表最新研究，揭示決定抗衰藥雷帕霉素療效性別差異的關(guān)鍵機制，并通過巧妙設(shè)計，證實“轉(zhuǎn)換腸道性別”就能延長個體壽命[1]。

圖注：腸上皮細胞性別可調(diào)節(jié)自噬，以確定腸道健康、壽命和對雷帕霉素的反應

早前，呂宇軒博士作為第一作者，還突破性發(fā)現(xiàn)“生命早期短暫使用雷帕霉素，即可收獲與長期使用該藥物相同的延壽效果[2]”。

此系列重大發(fā)現(xiàn)，無疑推動雷帕霉素，這一美國官方抗衰機構(gòu)“ITP計劃”（干預測試計劃）最重要的研究成果，一路迅猛發(fā)展，成為“2022年最有潛力的抗衰藥”。

12月17日，時光派將在上海舉辦第三屆·衰老干預論壇，我們有幸邀請到上述突破性成果主要研究者呂宇軒博士，他將以實時連線方式，與我們暢談雷帕霉素的抗衰應用潛力，并與現(xiàn)場觀眾開展互動。可點擊文末“閱讀原文”報名，共論年度最火抗衰藥。

在這項最新研究中，成年雌性與雄性果蠅被同時喂食不同劑量雷帕霉素（50、200、400 μM），研究人員們發(fā)現(xiàn)，無論藥物劑量如何改變，雄性果蠅都無法從中獲益；而觀之雌性果蠅，三種劑量雷帕霉素均能顯著延長其壽命。

除此外，攝入雷帕霉素還同時改善了雌性果蠅的腸道屏障、降低老齡相關(guān)腸道病變（如腫瘤）的發(fā)生。

圖注：雷帕霉素顯著延長了雌性果蠅的壽命，并改善其老年腸道狀況，但對雄性無效

對雌性抗衰且延壽，對雄性無功也無過。這一現(xiàn)象究竟為何？

在排除mTOR通路（雷帕霉素的作用靶點）下游的直接靶標核糖體蛋白S6K[3]調(diào)控差異，以及藥物治療后兩性腸道菌群變化后，研究人員們將關(guān)注點鎖定在雌性與雄性果蠅腸道內(nèi)顯著的自噬水平差異。

相比雌性果蠅，在藥物干預前，雄性果蠅腸道內(nèi)便已擁有更活躍的自噬活動，而攝入雷帕霉素無法進一步提升其自噬水平。

但，對于自噬程度本就不足的雌性果蠅而言，雷帕霉素無疑成了“自噬激活劑”，讓雌性果蠅的自噬水平被大幅拉升。

圖注：雷帕霉素大幅激活了雌性機體的自噬水平，但無法影響雄性果蠅

通過進一步探究，研究人員們最終確定了腸道內(nèi)組蛋白-自噬途徑為雷帕霉素調(diào)控果蠅壽命的關(guān)鍵機制：

雷帕霉素對mTORC1信號的抑制可增加組蛋白H3和H4的表達，從而調(diào)節(jié)自噬途徑中Bchs蛋白（哺乳動物中為WDFY3蛋白[4]）表達，誘導腸道細胞發(fā)生自噬，防止與年齡相關(guān)的腸道衰退，延長壽命。

而“mTORC1→組蛋白→Bchs”軸，正是呂宇軒博士2021年的一項開創(chuàng)性成果，并榮登權(quán)威雜志elife當月封面文章，受到廣泛關(guān)注[5]。

并且，這一過程還與“腸道性別”密切相關(guān)——雄性果蠅即使服用雷帕霉素，組蛋白、Bchs蛋白水平也無法被進一步提升。

圖注：腸道細胞的“性別”決定了雷帕霉素攝入后的自噬及相關(guān)蛋白水平

“腸道性別”令雌性生物收獲更好的雷帕霉素抗衰功效，有無可能借助科學手段，實現(xiàn)“雷帕霉素面前男女平等”？

呂宇軒博士與合作同事們做到了。通過調(diào)控果蠅的性別決定基因Transformer[6, 7]，他們選擇性對腸道細胞進行精準“性別反轉(zhuǎn)”，培育出了一批外在性別、生殖能力均未受到任何影響的“腸道變性果蠅”。

隨后，研究人員以這群“腸道變性果蠅”為樣本開展試驗，他們驚奇發(fā)現(xiàn)，當雄性果蠅獲得“雌性腸道”，原先對雷帕霉素的“毫無反應”，轉(zhuǎn)身就成了“收獲額外10%健康生存期”，而長著“雄性腸道”的雌性果蠅，即使不吃雷帕霉素也能長壽，且生存期與使用藥物的個體幾乎完全不差。

圖注：腸道性別轉(zhuǎn)換能讓雄性個體從雷帕霉素中獲得延長生存期的效果

該項研究解釋了雷帕霉素自ITP計劃脫穎而出，就一直被重點關(guān)注的“抗衰療效兩性差異”問題，并為男性更有效使用雷帕霉素提供了未來研究方向。毫不夸張說，對于雷帕霉素，這一極具抗衰潛力的藥物，我們真的可以再期待它未來的精彩表現(xiàn)。

作者點評

呂宇軒

EMBO和瑪麗居里學者，師從頂級抗衰專家、英國皇家學會副主席、美國外籍院士、德國馬普衰老研究所主任Linda Partridge 爵士，長期來致力于衰老的分子機制和藥物誘導長壽的機理研究，開發(fā)新一代精準靶向抗衰老方案。

“

生物中的性別差異是普遍存在的，例如身高體重，生理代謝，還有衰老和壽命。因此，了解性別差異背后的生物機制至關(guān)重要。因為性別差異的復雜性和現(xiàn)有技術(shù)的限制，目前絕大多數(shù)對兩性差異研究還僅僅停留在描述和比較。

本項研究利用果蠅自身優(yōu)勢，突破性運用實驗證明了兩性衰老過程和對抗衰老藥物反應不同背后的生物分子機制。同時，我們也要明白，不管本研究所用的果蠅、還是小鼠等動物模型，其生理身體結(jié)構(gòu)和人類有所不同，本發(fā)現(xiàn)的生物機制很可能不會100％重現(xiàn)在人體上。但因為性別差異的決定機制在果蠅、小鼠和人類都是通過類似的XX/XY系統(tǒng)調(diào)節(jié)，本研究發(fā)現(xiàn)會對人體衰老過程中的性別差異具有很好的借鑒意義。

”

在即將舉辦的“第三屆時光派·衰老干預論壇”上，本次研究主要作者呂宇軒博士將應邀出席，他將圍繞雷帕霉素系列重要研究，與我們分享這一藥物的抗衰作用機制與應用潛力。

—— TIMEPIE ——