前言

磁共振指紋(MRF，MR fingerprinting)是一種新穎的定量磁共振技術(shù)，可以在較短的掃描時間內(nèi)同時量化多種組織特性。自2013年首次發(fā)表在《Nature》雜志上以來，該技術(shù)已經(jīng)證明了在5到10分鐘的時間內(nèi)進(jìn)行容積多參數(shù)成像的高掃描效率，在掃描身體不同部位(如大腦、肌肉骨骼系統(tǒng)、心臟等方面)的高穩(wěn)健性，以及在模型和人體驗(yàn)證中的高準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。因此，MRF使定量磁共振成像在臨床和科研領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用和標(biāo)準(zhǔn)化方面，具有很大的潛力。

MRF的基本概念類似于指紋識別技術(shù)，即通過唯一的指紋、全面的數(shù)據(jù)庫和匹配算法來識別一個人的所有信息。同樣，MR指紋的目的是通過其MR信號獲得組織的所有生理或物理特性，如弛豫、彌散、灌注等。這個過程是使用一個成像序列來產(chǎn)生不同的信號特征(或指紋)，同時取決于許多組織的特性。接下來，生成一個包含所有可預(yù)見組織屬性組合的模擬信號的字典。最后，應(yīng)用模式識別算法識別信號特征，提取底層組織特性并將其轉(zhuǎn)化為定量圖譜?；谶@一概念，MRF的初始實(shí)現(xiàn)能夠在12秒的每層掃描時間內(nèi)提供4張圖(T1、T2、非共振和質(zhì)子密度)，與其他快速定量方法相比，該方法具有最高的掃描效率和高容錯率。

與傳統(tǒng)的定量方法相比，MRF的關(guān)鍵創(chuàng)新在于對磁共振圖像的采集、處理、可視化和用法進(jìn)行了根本性的再思。首先，數(shù)據(jù)采集對信號的形狀沒有要求。信號特征可以是信號的大小、相位、時域演變和組織維數(shù)。為此，不同于使用重復(fù)或連續(xù)采集來從所有組織中創(chuàng)建指數(shù)曲線，MRF通常采用變量勵磁模式或時間控制來創(chuàng)建具有隨機(jī)形狀的信號，并同時產(chǎn)生對多種組織特性的敏感性。其次，在MRF中構(gòu)建詞典的概念也是一種巨大的創(chuàng)新。字典包含基于解析模型或數(shù)值模型的模擬信號。模擬信號演變具有很大的靈活性，例如從微秒到整個采集時間的不同時間尺度，以及從微血管網(wǎng)絡(luò)的微米尺度到MR體素的毫米尺度的不同分辨率。在信號模擬中計算混淆因素也很方便，包括常見的B0、B1不均勻性和RF缺陷。綜合模擬可以將生理或病理特征從外部環(huán)境變化中分離出來，從而實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確和可重現(xiàn)的定量估計。最后，基于模型的模式識別具有較高的容錯率，這對臨床轉(zhuǎn)化也至關(guān)重要。與傳統(tǒng)指紋技術(shù)類似，磁共振掃描也面臨測量誤差，如熱噪聲、系統(tǒng)和梯度缺陷、被試運(yùn)動和加速掃描產(chǎn)生的偽影。其中有些誤差可以在信號模擬中得到解釋，有些則可以通過模式識別直接容忍。

MRF的基本框架

MRF的基本框架流程圖如圖1所示。MRF框架有三個主要部分：數(shù)據(jù)采集、字典生成和模式識別。數(shù)據(jù)采集包括序列參數(shù)的設(shè)計(圖1A)、采樣軌跡(圖1B)以及生成圖像序列(圖1C)或時空變化信號(圖1F)的重建方法。同時，基于信號模型、序列參數(shù)和系統(tǒng)條件的先驗(yàn)知識，通過模擬生成字典(圖1D)。最后，利用匹配算法將采集到的信號與字典進(jìn)行匹配(圖1E)。一旦確定匹配，就可以提取組織特性并轉(zhuǎn)化為定量圖譜(圖1G)。這個流程圖代表了一個通用的框架，每個部分的設(shè)計都具有很大的靈活性。

圖1.MRF框架概覽。圖片來自于Panda等人(2017)的研究。

數(shù)據(jù)采集

MRF序列設(shè)計的主要目標(biāo)是產(chǎn)生對多種組織特性敏感且在處理中可分離的非相干信號。如前言中所述，信號形狀沒有約束，因此幾乎任何序列設(shè)計都可以用作MRF采集，多個序列模塊可以在一次采集中進(jìn)行組合?；拘蛄杏蓞?shù)組成，包括RF脈沖(翻轉(zhuǎn)角、相位、頻率、RF曲線、功率)、定時(重復(fù)時間TR、回波時間TE、反轉(zhuǎn)時間TI)、梯度(空間編碼、擾相、彌散/速度編碼)和重復(fù)次數(shù)或時間點(diǎn)。在MRF掃描期間，這些參數(shù)可以有選擇地改變或同時改變，以創(chuàng)建時間和空間不相干信號。

目前大多數(shù)MRF都基于穩(wěn)態(tài)序列，因?yàn)樗鼈兙哂休^高的掃描效率。這種類型的序列由一串勵磁、編碼梯度和讀取block組成，并在每個block(或TR，TR≤T2)中獲得一個或多個回波。由于沒有時間讓自旋完全弛豫，因此獲得的信號具有來自T1、T2以及B0和B1等其他因素的混合對比。與傳統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)成像相反，穩(wěn)態(tài)信號是理想的，通過反復(fù)應(yīng)用相同的采集blocks來實(shí)現(xiàn)，MRF改變每個采集blocks的參數(shù)，這意味著信號總是處于瞬態(tài)。這樣，更多可用信號演變可以用來獲得獨(dú)特的信息。

MRF掃描的初始實(shí)現(xiàn)是基于一種反轉(zhuǎn)-恢復(fù)穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動序列(MRF- bSSFP或MRF- TrueFISP)，如圖1所示。這一選擇是基于廣泛的現(xiàn)有知識，IR-TrueFISP信號及其對T1、T2和偏共振頻率的敏感性。圖1D顯示了使用Bloch模擬從四種常見的大腦組織(脂肪、白質(zhì)、灰質(zhì)和腦脊液)中預(yù)期的模擬信號演變。每種組織類型具有特有的T1和T2值，因此每種信號演變具有不同的形狀。

盡管MRF-TrueFISP序列提供了具有高信噪比和多參數(shù)靈敏度的信號，但其存在的一個缺點(diǎn)是，在自旋移相超過π倍數(shù)的位置具有帶狀偽影。為了將這些偽影從感興趣的解剖結(jié)構(gòu)中去除，需要高水平的磁場均勻性或較短的TR時間。然而，這在高場強(qiáng)的掃描中，或者對于大規(guī)模組織覆蓋的掃描來說是具有挑戰(zhàn)性的。為了克服這些偽影，因而提出了基于部分?jǐn)_相或完全擾相穩(wěn)態(tài)序列的MRF掃描方法，例如MRF- FISP。這些序列引入了不平衡梯度，部分或完全擾亂了信號的相干性，從而降低了信號對偏共振的靈敏度。因此，這些序列的輸出僅包括T1、T2和質(zhì)子密度圖。以梯度擾相降低信噪比為代價，這些方法消除了帶狀偽影，從而大大提高了MRF的魯棒性。

此外，其他序列變化，通過同時使用多層切片(SMS)或3D成像來提高組織覆蓋率，并量化其他組織特性，如T2*、灌注、化學(xué)交換和系統(tǒng)屬性，如B0和B1場的不均勻性。圖2顯示了腦部掃描的3D MRF結(jié)果示例，具有1mm各向同性圖像分辨率。隨著MRF掃描從神經(jīng)成像發(fā)展到身體成像，目前已經(jīng)提出了特殊的序列設(shè)計和運(yùn)動補(bǔ)償算法來補(bǔ)償周期性或自發(fā)運(yùn)動(MORF)。

圖2.對健康被試進(jìn)行MRF掃描生成的3D T1、T2和M0圖。圖片來自于Ma等人(2019)的研究。

掃描加速

由于MRF是基于模式識別的，其中所有預(yù)測信號演變的形式都是已知的，因此MRF對測量過程中的誤差不像傳統(tǒng)的定量方法那么敏感。這一特性為通過抑制空間欠采樣誤差(混疊)來加速M(fèi)RF掃描提供了新的機(jī)會。與以最大化時域非相干性為目標(biāo)的序列設(shè)計相似，通過模式識別來抑制混疊偽影的關(guān)鍵前提是使偽影與真實(shí)信號不相干。

在初始實(shí)現(xiàn)中，高掃描速度是通過在每個讀取block中使用單次可變密度螺旋軌跡實(shí)現(xiàn)的(圖1B)。這種螺旋軌跡只采樣了正常情況下所需數(shù)據(jù)的1/48，對應(yīng)的掃描時間快了48倍。與Cartesian欠采樣相比，可變密度螺旋軌跡具有更高的采樣效率和產(chǎn)生非相干偽影。螺旋軌跡也在掃描期間從一個時間點(diǎn)旋轉(zhuǎn)到下一個時間點(diǎn)，使混疊偽影在時間上不相干。MRF中時間和空間的不相干性促進(jìn)了偽影和真實(shí)信號的分離，而不會造成模式識別步驟的偏差。因此，雖然獲得的圖像(圖1C)被混疊偽影嚴(yán)重干擾，圖1F中某個像素的信號演變被淹沒在高度振蕩的噪聲中，但這些偽影與預(yù)期的MRF信號不相干，因此通過圖1E中的模式識別步驟對其進(jìn)行濾波。圖1G顯示了高質(zhì)量的組織屬性映射估計，重建圖像中不存在任何偽影。采用這種高度欠采樣率，大大縮短了掃描時間，從15分鐘獲取1000張全采樣圖像到僅用12秒就能完成，使多參數(shù)掃描在臨床上是可行的。這些采集策略使得MRF掃描速度足夠快，可以在一次屏氣后進(jìn)行2D身體和心臟掃描，以及在不到6分鐘內(nèi)進(jìn)行1mm各向同性分辨率的3D全腦掃描。

剔除偽影和提取多種組織屬性的能力最終取決于從時域和空域獲得的信息量。為了彌補(bǔ)每個圖像的低信噪比，通常需要大量的圖像，從數(shù)百到數(shù)千，甚至更多的時間樣本，這延長了掃描時間。減少掃描時間的一種方法是在將圖像序列輸入到模式識別步驟之前，應(yīng)用先進(jìn)的重建算法來提高圖像序列的質(zhì)量。為此，任何探索空域和時域冗余度并加強(qiáng)數(shù)據(jù)一致性的重建算法，如并行成像、壓縮感知和低秩子空間，都可以應(yīng)用。關(guān)于MRF重構(gòu)算法的討論可以在各種綜述論文中找到，例如(McGivney et al., 2020)。MRF重構(gòu)的一個重要方面是，圖像序列(圖1C)是整個框架的中間輸出。因此，從圖1C和圖1G的圖像質(zhì)量差異可以發(fā)現(xiàn)，在重構(gòu)步驟中，判斷獲得無噪聲定量圖所需的圖像質(zhì)量有多好是不直觀的。因此，有研究開始將重點(diǎn)放在評估地圖的質(zhì)量上，而不是通過優(yōu)化整個框架來評估每個重建圖像的質(zhì)量。

字典生成

在MRF中，字典實(shí)際上是一個數(shù)據(jù)庫，它包含了成像序列中影響信號演變的所有參數(shù)。所有的信號演變都在計算機(jī)上用解析或數(shù)值模型來模擬，以預(yù)測自旋行為。模擬的輸入是采集參數(shù)，如翻轉(zhuǎn)角、RF相位、梯度移相、TRs和TEs，感興趣的組織特性，如T1、T2、彌散、灌注，以及系統(tǒng)特性，如RF層剖面、B0和B1不均勻性。模擬的輸出通常是一個二維矩陣，時間維度包含每個TE的信號，屬性維度包含所有可能的組織和系統(tǒng)屬性的組合。

創(chuàng)建字典的方法有很多種。在初始實(shí)現(xiàn)中使用了經(jīng)典的Bloch方程來模擬MRF-TrueFISP掃描的信號演變，該掃描依賴于T1、T2和偏共振。擴(kuò)展相位圖(EPG)可用于MRF-FISP和其他基于FISP的實(shí)現(xiàn)過程中，是一種更有效的從擾相梯度序列模擬回波信號的方法。MR血管指紋圖譜(MRvF)構(gòu)建了一個包含96條隨機(jī)分布血管的微血管網(wǎng)絡(luò)，通過梯度回波采樣FID和SE (GESFIDE)序列來模擬血管指紋。MRvF信號依賴于三種組織特性：血管半徑R、腦血容量(CBV)和氧合飽和度(SO2)。其他組織特性，如T2*、體素內(nèi)相位分布、流動、彌散等在其他研究中也被納入字典模擬。在大多數(shù)MRF應(yīng)用中，成像前只需要生成一次字典，可用于多個受試者。

字典的大小取決于信號模型的復(fù)雜性，感興趣屬性的數(shù)量，以及每個屬性的范圍和步長。理想情況下，字典應(yīng)該包含多維屬性空間的樣本，具有廣泛的范圍和無限高的分辨率。實(shí)際上，字典的分辨率和大小之間是有平衡的，模擬范圍和分辨率的實(shí)際選擇可能取決于解剖結(jié)構(gòu)和目標(biāo)特性的先驗(yàn)知識。例如，用于神經(jīng)成像的MRF-TrueFISP字典可能有100到5000ms之間的T1值(2000ms以內(nèi)每次增加的步長為20ms，2000ms以上每次增加的步長為300ms)、20到3000ms之間的T2值(100ms以內(nèi)每次增加的步長為5 ms，100ms以上每次增加的步長為10ms)，以及-400到+400Hz之間的偏共振值(±40Hz之間的增量為1Hz，在此之上的增量更大)。隨著模型變得更加復(fù)雜和輸入數(shù)量的增加，模擬時間和字典的大小可能成為MRF實(shí)現(xiàn)過程中的一個挑戰(zhàn)。例如，MRF-FISP字典有18838列，表示所有可能的T1和T2組合。而MRF-TrueFISP字典有一個額外的偏共振維，這將字典的大小增加到563784列。

為了減少字典的大小，人們提出了各種方法來壓縮字典的時間或?qū)傩跃S度。采用奇異值分解(SVD)來降低時間維數(shù)，通過將字典投影到由前幾個奇異向量所跨的子空間上，能夠?qū)崿F(xiàn)80-99%的壓縮。計算一個較大矩陣的SVD可能是內(nèi)存密集型的，在整個字典可能太大而無法存儲和處理的情況下，應(yīng)用一種隨機(jī)SVD方法來近似字典的奇異向量，而不需要將整個字典存儲在內(nèi)存中。此外，組織屬性中元素的數(shù)量將隨著輸入數(shù)量的增加呈指數(shù)增長，這就更成問題了。有研究提出了兩步映射方法。在第一步中，通過將獲取的信號與粗略字典進(jìn)行匹配，得到組織屬性(如T1、T2和化學(xué)交換)的初始估計，其中每個組織屬性的步長較大。第二步是通過多項式插值或梯度下降來細(xì)化估計，以確定更準(zhǔn)確的結(jié)果。深度學(xué)習(xí)方法很適合解決字典大小的挑戰(zhàn)，因?yàn)樽值渲械乃性囟紒碜阅M數(shù)據(jù)，因此可以提供無限多的訓(xùn)練數(shù)據(jù)。經(jīng)過訓(xùn)練后，該網(wǎng)絡(luò)可以利用前饋計算產(chǎn)生信號演變，速度快100倍以上。

模式識別

在數(shù)據(jù)采集和生成字典之后，最后一步是通過模式識別生成多個定量地圖。該步驟從字典中選擇一個信號向量或信號向量的加權(quán)集合，以最符合觀察到的信號演變。然后，所有用于在字典中構(gòu)建這個信號向量的組織或系統(tǒng)屬性都可以被同時檢索。目前最常用的方法是計算每個像素中獲取的信號與字典中所有信號向量的點(diǎn)積。以字典中點(diǎn)積值最大的信號向量作為匹配。該方法的實(shí)現(xiàn)很簡單，點(diǎn)積結(jié)果不受兩個信號之間的縮放或常數(shù)偏移的影響。這是一種窮舉搜索方法，保證了模擬范圍內(nèi)的全局極大值，并且在幾個初始的MRF研究中已經(jīng)證明，對于高度混疊的偽影，這種方法是比較準(zhǔn)確和穩(wěn)健的。

研究者們可能會意識到這種窮舉搜索方法的計算時間線性地依賴于字典的大小，在某些情況下，字典可能會非常長。McGivney及其同事(2014)提出的SVD壓縮后的低秩子空間點(diǎn)積的計算速度快了3-5倍。Gauley和他的同事提出了一種快速分組匹配方法，首先根據(jù)字典中信號的內(nèi)在相關(guān)性將整個字典分成組，篩除所有匹配可能性較差的組。在獲得信號高度相關(guān)的組中進(jìn)行點(diǎn)積。有研究報告稱，計算時間比直接匹配快了近兩個數(shù)量級。自2018年以來，人們提出了幾種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，以加速模式匹配步驟，或繞過字典生成和窮舉搜索步驟，直接從獲取的圖像生成腦地圖。在后一種情況下，訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來學(xué)習(xí)非線性映射，該映射以測量信號為輸入，直接輸出組織屬性映射。該方法只需要保存網(wǎng)絡(luò)權(quán)值和誤差，對存儲空間的要求較低。處理時間也大大縮短，因?yàn)橹恍柽M(jìn)行一個快速前饋計算。

臨床轉(zhuǎn)化的新希望

定量MR是向建立疾病診斷和治療的影像生物標(biāo)志物邁出的重要一步。它可能成為一種范式轉(zhuǎn)變，將目前的視覺和定性MR診斷標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為定量采集和分析框架。這些組織屬性映射將提供與組織底層微觀結(jié)構(gòu)和微環(huán)境相關(guān)的可再現(xiàn)性數(shù)據(jù)，這使早期疾病檢測、更準(zhǔn)確的診斷和更好的治療監(jiān)測成為可能?？傊?，MRF在臨床應(yīng)用中的主要優(yōu)勢有高掃描效率和魯棒性、多維靈敏度和特異性以及高再現(xiàn)性。

首先，MRF技術(shù)允許同時進(jìn)行多參數(shù)成像。所有的定量圖譜都來自同一次掃描，所以它們具有完美的共配準(zhǔn)。此外，基于MRF信號的部分體積分析允許從相同的數(shù)據(jù)和相同的模式識別步驟中進(jìn)行組織分割(如灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液)，而無需使用其他后處理工具。圖3中顯示的是同一被試的MRF掃描生成的3D組織分?jǐn)?shù)圖。目前，有研究實(shí)現(xiàn)了成人和兒童患者的高分辨率大腦成像，單個切片的掃描總時間為19秒，全腦掃描總時間為6分鐘。MRF掃描也廣泛應(yīng)用于1.5T、3T和7T掃描儀。這些圖譜可用于合成無限多的加權(quán)圖像，包括臨床MR中常見的T1加權(quán)、T2加權(quán)和FLAIR圖像，并且無需額外掃描。

圖3.3D腦組織分?jǐn)?shù)圖，包括灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液，由健康被試的MRF掃描生成。圖片來自于Ma等人(2019)的研究。

其次，除了提高掃描效率之外，同時編碼和量化多種組織屬性的概念實(shí)際上也是獲得多維組織敏感性和特異性必不可少的。事實(shí)上，任何磁共振掃描獲得的信號都不可避免地受到多種生理和物理特性的影響。這種多維量化現(xiàn)已成為解決復(fù)雜組織環(huán)境的主要方法。從這個意義上說，多參數(shù)分析可以更全面地描述病理過程和治療反應(yīng)。

最后，MRF具有良好的重復(fù)性和可再現(xiàn)性。例如，Jiang等人(2017a)最初就使用ISMRM/NIST弛豫體模進(jìn)行了重復(fù)性研究。連續(xù)34天的體模掃描，方差在5-8%以內(nèi)。K?rzd?rfer等人(2019a)在同一制造商的10臺掃描儀上對健康被試進(jìn)行了2D MRF掃描，表1列出了該研究測得的不同腦區(qū)的T1和T2值?？紤]到實(shí)際的掃描條件和組織的復(fù)雜性，MRF掃描更穩(wěn)健，生成的圖譜可再現(xiàn)性更高。

表1.測量腦節(jié)段組織區(qū)隔的T1和T2值。

總的來說，MRF的臨床應(yīng)用試圖解決兩個問題：多參數(shù)圖譜是否能靈敏地檢測到通常被臨床MR協(xié)議忽略的組織細(xì)微變化，以及這些圖譜是否能夠提高疾病診斷和治療管理的特異性。其目的是為選擇合適的診斷和治療方案提供基于圖像的指導(dǎo)，以及在治療早期提供準(zhǔn)確的預(yù)后信息。多參數(shù)圖像分析能夠表征其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Ma等人(2019)證明了MRF圖能夠區(qū)分癲癇性病變和非癲癇性病變。圖4為右側(cè)顳頂葉癲癇患者的MR圖像，圖4a顯示出雙側(cè)室周結(jié)節(jié)性異位(PVN)，信號強(qiáng)度均勻?；仡橫RF圖，T1圖顯示出右側(cè)枕角結(jié)節(jié)T1明顯增高(圖4b)。這種明顯的信號異常在常規(guī)MRI上是無法察覺的。對患者進(jìn)行sEEG，以多個腦區(qū)為目標(biāo)，包括圖4c所示的結(jié)節(jié)。MRF顯示異常信號的結(jié)節(jié)與間歇期sEEG信號和典型癲癇發(fā)作的發(fā)作期相一致。除了異位表現(xiàn)外，在活動性癲癇病灶附近的正常WM中也可見T1值升高(圖e，f)，這也是常規(guī)MRI圖像無法識別的。另一項研究使用MRF識別顳葉內(nèi)側(cè)癲癇(MTLE)患者與健康對照之間海馬區(qū)細(xì)微的T1和T2變化。將患者與健康對照者對雙側(cè)海馬進(jìn)行定量比較，MTLE的診斷率由69.7%提高到了96.9%。

圖4.右顳頂葉癲癇患者的MRF結(jié)果。圖片來自于Ma等人(2019)的研究。

結(jié)論

雖然序列設(shè)計的靈活性是MRF框架的主要優(yōu)勢，但它也存在需要優(yōu)化的問題。此外，MRF是一個包含多個步驟的框架，包括采集設(shè)計、圖像重建、字典生成和模式匹配。因此，定量結(jié)果取決于所有步驟的表現(xiàn)。近年來，機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)在MRF開發(fā)和臨床研究中的應(yīng)用主要有兩個方向。第一個方向是利用深度學(xué)習(xí)來改進(jìn)MRF技術(shù)，例如利用端到端深度學(xué)習(xí)模型高效構(gòu)建大尺寸字典或直接預(yù)測組織屬性。這些方法在解決非線性、非凸性和高維問題方面具有出良好的效果。第二個方向是利用深度學(xué)習(xí)將MRF與其他臨床信息整合，以輔助臨床診斷和治療規(guī)劃。由于所有的MRF掃描都是前瞻性掃描，而且人類數(shù)據(jù)(尤其是患者數(shù)據(jù))是有限的，這也是目前開發(fā)新的MRF技術(shù)和臨床應(yīng)用的主要挑戰(zhàn)之一。然而，近年來MRF的發(fā)展使這種定量成像技術(shù)易于臨床應(yīng)用，掃描時間短，操作簡單，重現(xiàn)性高。未來，隨著更多臨床證據(jù)的出現(xiàn)，MRF可能會成為促進(jìn)數(shù)據(jù)驅(qū)動和循證精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵一步。

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