編者按

本文編譯自The Harvard Gazette對哈佛醫(yī)學院遺傳學教授大衛(wèi)·辛克萊的采訪。

人稱“抗衰教父”的大衛(wèi)·辛克萊，是Paul F. Glenn衰老生物學研究中心主任，衰老領(lǐng)域期刊Aging的聯(lián)合創(chuàng)始人與聯(lián)合主編，NMN、白藜蘆醇兩大明星物質(zhì)抗衰功效挖掘者；擁有35項專利，著有《可不可以不變老》等5本衰老領(lǐng)域暢銷書。

原文鏈接：

https://news.harvard.edu/gazette/story/2023/01/has-first-person-to-live-to-be-150-been-born/

長期以來，人們一直認為衰老是由于DNA突變的累積造成的，DNA突變會逐漸干擾細胞、組織和器官的正常功能。

今年1月，辛克萊教授團隊發(fā)表于頂級期刊Cell上的研究，提出了表觀遺傳改變才是衰老的主要原因。他們通過改變表觀基因組，將實驗室小鼠的生理年齡時鐘倒轉(zhuǎn)了50%以上。

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圖注：辛克萊教授專門錄制了一個短視頻，對該篇論文的主要內(nèi)容進行了講解

由于表觀基因組比DNA本身更容易改變，這一發(fā)現(xiàn)也為更多人帶來了希望的曙光：如果只靠改變表觀基因組就能重置身體器官年齡與機能狀態(tài)，它就有望成為阿爾茨海默氏癥、糖尿病、心血管疾病和癌癥等老齡疾病的主要治療方法。

在接受The Harvard Gazette采訪時，辛克萊教授對于這一研究的過程、原理、應用與發(fā)展前景做出了更詳細的闡釋。

Q

您在以前的演講中曾提到，您相信第一個能活到150歲的人已經(jīng)出生了。那么您1月份發(fā)表在Cell上的突破性成果，能否讓如今已出生的更多人活到150歲？

A

在過去20年里，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多分子可以延緩衰老過程。至少在動物身上如此，還有一些藥物對人類衰老也有效。所以我樂觀地認為，能活到150歲的人已經(jīng)誕生了。

在這篇論文中，我們展示了將生理年齡逆轉(zhuǎn)超過50%的可能性。而且，當我們可以徹底逆轉(zhuǎn)衰老，而不僅僅是減緩衰老時，這一技術(shù)的前景更加無可限量。

2020年，我們在Nature封面文章中提到，可以通過多次重置眼睛的生理時鐘，恢復老小鼠的視力。今年，我們又運用相同的技術(shù)逆轉(zhuǎn)了其他組織的衰老。所以，如果機體年齡真的可以多次重置，150歲或許都不是人類年齡的上限。

Q

以前我們總認為，衰老是由DNA突變引起的；但您的論文似乎提供了一個新的觀點，衰老其實是因為表觀基因組的退化？

A

的確，較早的觀點是，衰老由DNA突變導致。在這一觀念下，逆轉(zhuǎn)衰老似乎是個不可能的任務，因為我們體內(nèi)有數(shù)以萬億計的DNA，將所有潛在的DNA突變?nèi)啃迯蛯嵲谔щy了。

但我們的研究發(fā)現(xiàn)，衰老主要是由于表觀遺傳改變，而非遺傳信息的丟失，因為每個細胞中都有表觀遺傳信息的備份副本。因此，衰老的生物就像一臺舊電腦——衰老不是硬件問題，而是軟件問題，只要重新啟動舊電腦的軟件，它就有可能再次像新電腦一樣運行。

Q

您能再為我們詳細解釋一下什么是表觀基因組嗎？

A

我們的細胞中攜帶的信息類型主要分兩種。第一是從父母那里繼承的DNA基因組，它在我們一生中大部分時間里都非常穩(wěn)定。雖然會發(fā)生突變，但頻次不是很高。

第二種則是表觀基因組，表觀基因組的修飾也可以記載遺傳信息，并通過DNA甲基化、組蛋白修飾等方式調(diào)控基因表達，但遠遠不如DNA穩(wěn)定。

Q

目前您實驗室的研究重點是什么？

A

我們正在開發(fā)一種藥物，通過重置生理年齡來治療失明，目前在非人類靈長類動物身上已經(jīng)取得積極成效。在剛剛提到的這篇論文中，我們對小鼠進行的表觀遺傳重編程以及在猴子身上使用的同種技術(shù)，可以用來重置身體任何部位的年齡，包括大腦，讓小鼠恢復認知與學習能力，應用之廣遠超想象。

圖注：雙胞胎小鼠，右邊被破壞表觀基因組的小鼠出現(xiàn)明顯衰老

眾所周知，阿爾茨海默癥、心血管疾病等老齡疾病的發(fā)病率和死亡率隨年齡增長。

我們正在探索這樣一種可能性：通過重置器官或機體的生理年齡，來徹底治愈老齡疾病。

Q

“表觀遺傳對衰老影響”這一課題的研究歷時13年，取得最終的成果是有一個突破性的時刻，還是靠年復一年地磨礪？

A

對研究人員來說，專注于一項十多年未有成果發(fā)表的研究確實是一種磨礪。

至于突破性時刻，有一次我們對小鼠進行了基因改造、并破壞了它們的表觀基因組，幾個月后小鼠開始變老了。一開始我的同事還以為小鼠生病了，后來我們分析了小鼠所有組織的生理和分子變化，才最終確認了這些變化都符合衰老的特征。

而當我們明白所有這些衰老表型都是由表觀遺傳變化驅(qū)動的，就迎來了另一個“靈光一現(xiàn)”的時刻：我們可以通過表觀遺傳重編程技術(shù)來逆轉(zhuǎn)其中一些衰老表型。

Q

我們知道，此前的表觀遺傳重編程技術(shù)是利用四個山中因子（Oct4、Sox2、Klf4和cMyc），使分化的細胞重置其時鐘、恢復為干細胞以實現(xiàn)年齡逆轉(zhuǎn)。但在您的這一實驗中，只用了三個山中因子（Oct4、Sox2和Klf4）實現(xiàn)部分逆轉(zhuǎn)。為什么會這么做？又是如果用這三個因子讓分化細胞的年齡時鐘部分逆轉(zhuǎn)，而不是完全重置的？

A

我們其實嘗試了很多不同的基因組合，試驗下來發(fā)現(xiàn)Oct4、Sox2和Klf4這種“三基因組合”的效果最好。它的強度不足以完全重置細胞時鐘、使其變回干細胞，而在細胞年齡倒退大約50%到75%時就會停止，如同遇到了某個障礙一樣。雖然我們還不知道那個障礙是什么，但它確實存在。

此外，細胞在生命周期開始時是沒有任何身份的，然后他們在發(fā)育成組織和器官時才能獲得自己的身份。但我們發(fā)現(xiàn)，隨著時間推移，細胞會在某一刻再次失去這種身份。我們所用的“三基因組合”就是讓細胞回到了這種身份狀態(tài)，而不是回到干細胞分化前的原始狀態(tài)。

Q

這種方法是否可能應用于人類？是否有促癌或產(chǎn)生其他副作用的風險？

A

每種藥物或療法都不是絕對安全的。過去四年里，我們對小鼠和猴子進行了廣泛研究，以測試“三基因組合”的安全性。目前為止，它們的安全性非常高，我們也沒有發(fā)現(xiàn)任何必須叫停的警告信號，不過仍舊需要更多測試才能確定。

Q

我們知道，運動和卡路里限制也同樣具有表觀遺傳效應。您所用的重編程方法，和其他抗衰方法之間是什么關(guān)系？我們看到的是“同一冰山的一角”，還是這些抗衰方法對表觀遺傳的影響有所不同？

A

它們是同一過程的不同表現(xiàn)形式，或說是操縱表觀基因組的不同方法。

實際上，2003年我們在Nature發(fā)表的一篇關(guān)于酵母的論文中指出，Sirtuins蛋白是酵母表觀基因組的控制者，環(huán)境就是通過調(diào)控這一長壽蛋白對衰老產(chǎn)生影響的。

后來在哺乳動物中，我們發(fā)現(xiàn)，細胞核中有三種Sirtuins，有助于DNA修復和維持表觀基因組穩(wěn)定性。人們在鍛煉時或禁食時都會刺激Sirtuins變得更加活躍。Sirtuins活躍起來時，表觀基因組就會更穩(wěn)定。

除了重編程之外，還有多種方法能操縱表觀基因組：可以是溫度，可以是機械應力，也可以是藥物。使用藥物來調(diào)節(jié)表觀基因組已經(jīng)是一個相對常見和成熟的方法，尤其在癌癥治療方面。因此，我們可以利用許多其他方法來使我們身體的細胞更年輕。

Q

您認為衰老是不可避免的嗎？

A

是的，我并不是永生論者。熵增是一種物理定律，萬事萬物都無法逃脫。按照宇宙的規(guī)律，在某個時刻，我們注定要死去，但不應該太早。如今，許多抗衰老和長壽技術(shù)在如火如荼地發(fā)展，所以我們認為人們距離活到150歲并不遙遠。

圖注：辛克萊教授著作《可不可以不變老》，書中分享了目前正在開展研究的多項抗衰技術(shù)，以及他本人的獨家抗衰方案

Q

可以分享您下一步的研究計劃嗎？鑒于您已經(jīng)開始在非人類靈長類動物身上進行實驗，這項技術(shù)距離人體臨床還有多遠？

A

在靈長類動物研究中，我們已經(jīng)看到了希望。如果能成功，第一批人體臨床將在該研究完成后的幾年內(nèi)開展。

雖然我不敢百分之百保證這一技術(shù)的前景，但如果它能治愈猴子的失明，我會對它在人身上同樣起作用這一點持樂觀態(tài)度。

即使未來幾年內(nèi)我們沒有成功，我也相信會有別人會成功。因為自從2020年Nature那篇論文發(fā)表以來，已有大約50億美元投資于抗衰老藥物開發(fā)。抗衰科技公司雨后春筍般涌現(xiàn)，扎根這一賽道。

因此，即使我們沒有率先成功，我相信抗衰老藥物開發(fā)領(lǐng)域也會有其他科研人員取得重大突破。

—— TIMEPIE ——

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