5.1 引言

溶劑的類別：

a.?質(zhì)子性溶劑，或氫鍵供體類溶劑（路易斯酸），例如，水、乙醇、乙酸和氨；

b.?氫鍵受體類溶劑（路易斯堿），例如，水、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮和DMF；

c.?極性非質(zhì)子溶劑，或稱為“非羥基溶劑”，例如，DMSO、DMF和二甲基乙酰胺DMAc；

d.?氯代烷烴類溶劑，例如，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；

e.?氟碳類溶劑，例如，六氟異丙醇；

f.?烴類溶劑，例如，己烷、異辛烷和甲苯；

g.?離子液體；

h.?超臨界氣體，例如，超臨界二氧化碳。

溶質(zhì)被溶劑所包圍的過(guò)程叫做溶劑化，水的溶劑化則被稱為水合。溶劑化值指的是包圍一個(gè)離子的溶劑分子數(shù)。一般來(lái)說(shuō)，溶劑化程度隨著電荷數(shù)的增加和離子半徑的減小而增大。一個(gè)物種的反應(yīng)活性隨著溶劑化程度減小而提高，因?yàn)槿軇┗姆肿悠帘瘟朔磻?yīng)物，分散了電荷。某分子的其中一個(gè)部位可能更易于被另一種溶劑所溶劑化。比如，偶極性的非質(zhì)子溶劑，例如DMSO，溶劑化陽(yáng)離子，從而使另一部分的陰離子更容易反應(yīng)。冠醚，常用作相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC），也類似地和陽(yáng)離子形成配合物而使陰離子部位更具有活性。在溶劑混合物中兩種溶劑可溶劑化分子的不同部分，使得組成混合溶劑后溶解性能比各自任何一種單一溶劑好。有個(gè)明顯的例子，氫氧化鈉的溶劑化程度的降低是如何影響其反應(yīng)活性的：固體氫氧化鈉（三分子水合物）的堿性比15%氫氧化鈉（11分子水合物）堿性增強(qiáng)50000倍。（PTC據(jù)說(shuō)能產(chǎn)生“裸露的陰離子”，但是少量的水是必須的，特別是對(duì)于固-液相轉(zhuǎn)移反應(yīng)。在研發(fā)相轉(zhuǎn)移催化過(guò)程中，水分的含量是一個(gè)關(guān)鍵的參數(shù)。）溶劑化是選擇溶劑要考慮的眾多重要因素之一。

謹(jǐn)慎選擇溶劑的重要性：

a. 給設(shè)備和操作人員提供安全、無(wú)害的大規(guī)模生產(chǎn)條件；

b. 溶劑的理化性質(zhì)，如極性、沸點(diǎn)、水混溶性，影響反應(yīng)的速率、兩相的分離、結(jié)晶的效果及通過(guò)共沸或干燥固體除去揮發(fā)性組分；

c. 其他理化性質(zhì)，如混合物的黏度影響傳質(zhì)和傳熱、副產(chǎn)物的形成和物理運(yùn)輸；

d. 回收和套用溶劑的難易程度，極大地影響產(chǎn)品成本（CoG）。

最好的溶劑應(yīng)該能使產(chǎn)物從反應(yīng)中直接結(jié)晶析出來(lái)。

為快速工藝放大選擇溶劑的最關(guān)鍵原則是均相反應(yīng)通常比非均相反應(yīng)快得多，也容易放大。如果必須是非均相的條件，必須選擇溶劑和反應(yīng)條件使反應(yīng)混合物是液態(tài)而易混勻的。（對(duì)于傳統(tǒng)的氫化反應(yīng)，由于是液-固-氣分散體系，有效的攪拌是相當(dāng)重要的。）許多情況下，產(chǎn)物的分離能驅(qū)動(dòng)反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行。最好是能結(jié)晶而不是形成沉淀或油狀物，這種情況下會(huì)卷入原料。

對(duì)于有些反應(yīng)過(guò)程，非均相的條件是有利的。非均相的條件可以加速反應(yīng)或者減少產(chǎn)物在反應(yīng)條件下的降解。

相轉(zhuǎn)移催化劑通常用在兩種不混溶的溶劑中，反應(yīng)發(fā)生在有機(jī)相或界面。有時(shí)固-液相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)也用到堿類，諸如碳酸鉀懸浮在反應(yīng)體系中。

在某些已開(kāi)發(fā)的非均相的反應(yīng)中原料會(huì)隨著反應(yīng)的進(jìn)行而溶解。某些反應(yīng)全程都是懸濁液。選擇對(duì)組分有一定溶解性的溶劑可提高反應(yīng)效率，如往水相中的反應(yīng)添加乙醇或者DMSO。某些反應(yīng)，非均相的條件也可能增加副反應(yīng)。

酰胺的大規(guī)模制備通常用到Schotten-Baumann反應(yīng)，具體來(lái)說(shuō)，將胺與酰氯或酸酐縮合，再用堿溶液中和生成的酸。如果不加堿，等摩爾量的胺和酰氯反應(yīng)的理論收率只有50%。如果不加有機(jī)溶劑，產(chǎn)物酰胺會(huì)析出來(lái)并且?jiàn)A雜原料，所以一般都用有機(jī)溶劑。用與水不混溶的有機(jī)溶劑可以減少易水解的試劑和產(chǎn)物的降解。

【二氯甲烷中制備酰氯，需要更加仔細(xì)的操作（Vilsmeier試劑能溶于二氯甲烷，但反應(yīng)放熱厲害，且產(chǎn)物容易消旋）。DMF不適合制備酰氯，DMF和氯化試劑能形成二甲氨基甲酰氯（DMCC），在μg/mg水平就有動(dòng)物致癌性】

在pH 8以上進(jìn)行Schotten-Baumann偶聯(lián)反應(yīng)，酰氯容易水解，并可見(jiàn)吖內(nèi)酯的形成及消旋；而pH＜7時(shí)，由于胺被質(zhì)子化了，偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行得很慢。反應(yīng)最好的條件是用緩沖劑調(diào)pH到8，加酰氯的同時(shí)滴加1 M氫氧化鈉以維持pH在7~8之間。

一些學(xué)術(shù)研究使用的溶劑在工業(yè)生產(chǎn)中也許并不受歡迎。

具有較低閃點(diǎn)（在該溫度下，蒸氣能夠被引燃）的溶劑會(huì)因安全問(wèn)題而避免使用。易燃溶劑及溶在這些溶劑里面的試劑，如甲基鋰的乙醚溶液，會(huì)被限制在地面運(yùn)輸。

極性是溶劑的一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)。介電常數(shù)能衡量溶劑傳導(dǎo)電荷的能力。Gutmann供體數(shù)從本質(zhì)上衡量溶劑分子的路易斯堿的堿性。Hansen溶解度參數(shù)考慮了范德華力、偶極作用和氫鍵，Hildebrand參數(shù)則發(fā)展了它。Reichardt的π-π*吸收位置漂移的溶劑化顯色。

強(qiáng)極性溶劑能穩(wěn)定極性染料基態(tài)的能量，導(dǎo)致更大的π-π*越前。在溶劑中的染料顏色能指示溶解它的單一溶劑或混合溶劑的極性。

選擇溶劑的時(shí)候，溶劑的沸點(diǎn)很重要。高沸點(diǎn)的溶劑，例如二甲苯，因?yàn)閷⑷軇埩羧コ娇山邮艿乃酱嬖跐撛诘睦щy，所以很少選擇它來(lái)分離原料藥。高沸點(diǎn)、水溶性溶劑更容易通過(guò)萃取除去。

產(chǎn)物富集萃取時(shí)，乙酸乙酯被認(rèn)為是一種比乙酸異丙酯更具反應(yīng)活性的溶劑。實(shí)驗(yàn)室存在的乙酸乙酯含有過(guò)氧化物，可以氧化亞砜、胺類和酮類，后者可以得到Beayer-Villiger氧化產(chǎn)物【酮在過(guò)氧化物(如過(guò)氧化氫、過(guò)氧化羧酸等)氧化下得到相應(yīng)的酯的化學(xué)反應(yīng)。醛可以進(jìn)行同樣的反應(yīng)，氧化的產(chǎn)物是相應(yīng)的羧酸】；氧化劑最有可能是過(guò)氧乙酸，由乙酸乙酯水解得到的乙醇和空氣生成。

乙酸異丙酯比乙酸乙酯更穩(wěn)定，可與氫氧化鈉水溶液共同作用將鹽酸鹽游離出來(lái)。當(dāng)用乙酸乙酯和2M氫氧化鈉處理時(shí)，使用碳酸氫鈉水溶液就不會(huì)發(fā)生上述情況。制備硫酸鹽時(shí)，要將乙酸乙酯改成乙酸異丙酯，因?yàn)楹笳咴谒嵝詶l件下更難水解。用乙酸乙酯萃取伯胺，形成了一種乙酰胺，產(chǎn)物能萃取到二氯甲烷中。（后面一種情況，反應(yīng)產(chǎn)物是一種甲氧基乙酰胺，在Sukuzi偶聯(lián)的堿性條件下，甲氧基乙酰胺會(huì)發(fā)生部分水解。通過(guò)重結(jié)晶除去乙酰胺雜質(zhì)很難。）氨、正丁胺和乙酸乙酯發(fā)生乙?；乃俣瓤煊谝宜岙惐?，而萃取時(shí)水的存在能加速胺類的乙?；?。一般來(lái)說(shuō)，用乙酸異丙酯萃取比用乙酸乙酯得到的雜質(zhì)少。

NMP被認(rèn)為環(huán)境友好，但因生殖毒性被重新劃入二類溶劑。

2-甲基四氫呋喃在有機(jī)金屬反應(yīng)中很有用。購(gòu)買(mǎi)的2-甲基四氫呋喃含有高達(dá)400 μg/mL的BHT作為穩(wěn)定劑添加的，另外一種則不含添加劑；2-甲基四氫呋喃暴露在空氣中生成過(guò)氧化合物的速度比四氫呋喃稍快。2-甲基四氫呋喃和HCl反應(yīng)比四氫呋喃慢。3M的甲基鋰溶液，溶劑可以是2-甲基四氫呋喃，也可以是二乙氧基甲烷（DEM）。

甲基乙基酮（MEK）會(huì)形成活性過(guò)氧化物，引發(fā)聚合和其他反應(yīng)。在氧氣存在下，MEK可用于氧化Co(II)到Co(III)，是一種很有用的氧化劑。盡管MEK有合適的沸點(diǎn)，能與水形成共沸，也要考慮到它生成過(guò)氧化物的能力。

甲基異丁基酮（MIBK）對(duì)底層大氣中臭氧的形成來(lái)說(shuō)是一種高容量的溶劑，被認(rèn)為生成大氣臭氧的能力比乙酸異丙酯強(qiáng)，因此要避免使用MIBK。

5.2 使用共沸物時(shí)選擇的溶劑

共沸物是恒定沸點(diǎn)的混合物，有著固定的摩爾組成。共沸物由兩種、三種或者更多組分組成，可以是均相或非均相的。重要的共沸物是沸點(diǎn)降低的共沸物，即混合物的沸點(diǎn)比任意組分的沸點(diǎn)都要低。（熟悉的共沸物中，濃鹽酸是個(gè)例外，形成沸點(diǎn)升高的共沸物。）所有非均相的共沸物的沸點(diǎn)都降低。不同的液體如果沸點(diǎn)接近就可以形成共沸物。許多有機(jī)溶劑可以與水形成共沸物，可利用這一性質(zhì)除水。

共沸物的主要價(jià)值在于能有效去除反應(yīng)混合物中易揮發(fā)的組分。共沸除去易揮發(fā)組分可以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。共沸物有益于分離后處理。六甲基二硅烷（酸催化脫三甲基硅烷保護(hù)基的副產(chǎn)物）能和醚類、醇類、乙腈及三甲基硅醇形成共沸物。即使共沸物不能完全除去雜質(zhì)組分，也能降低沸點(diǎn)。共沸物如果能夠回收套用，也是較為經(jīng)濟(jì)的溶劑。

當(dāng)一對(duì)共沸物的組成接近1:1時(shí)，從其中一種溶劑中分離出另一種溶劑更容易。

通常減壓蒸餾時(shí)會(huì)進(jìn)一步減少餾出物中較少組分的比例，如乙酸乙酯-水共沸物減壓蒸餾過(guò)程，這也被稱為“破壞型共沸物”。在異丙醇-水共沸物中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象。

5.3 選擇溶劑以增加反應(yīng)速率，減少雜質(zhì)生成

一般來(lái)說(shuō)，增加溶劑極性的效果取決于原料或中間體中是否有高濃度電荷（電荷/體積）。（有時(shí)描述為電荷局部定域較大，而電荷局部定域較小有時(shí)稱為電荷分散。）極性溶劑優(yōu)先溶解離子或電荷濃度高的中間體。如果中間體中電荷濃度比原料高，極性溶劑能夠穩(wěn)定中間體和促進(jìn)其生成，因而加快反應(yīng)速率。如果中間體的電荷比原料的電荷分散，極性溶劑會(huì)穩(wěn)定原料，降低反應(yīng)速率。自由基誘導(dǎo)的反應(yīng)受溶劑極性的影響很小。定量的電荷局部定域/離域模型沒(méi)有考慮溶劑的其他影響，例如氫鍵、螯合作用、溫度以及反應(yīng)的濃度。有時(shí)，改變?nèi)軇┮部筛淖兎磻?yīng)機(jī)理。

5.4 溶劑中的雜質(zhì)和反應(yīng)溶劑

分子篩是最普遍有效的除水處理方法。規(guī)?；a(chǎn)中，溶劑和設(shè)備一般是共沸除水，或填充過(guò)量的吸水試劑。

過(guò)氧化物可在實(shí)驗(yàn)室和放大常見(jiàn)的溶劑中生成，如異丙醇和乙酸乙酯。溶劑暴露在空氣和光線中會(huì)產(chǎn)生氫過(guò)氧化物和其他過(guò)氧化物。一般來(lái)說(shuō)，含有氫原子的化合物在自由基反應(yīng)中易生成過(guò)氧化合物，例如叔碳、芐基型碳、烯丙基型碳、醚氧的α-碳、醛和醇。生成過(guò)氧化物后，問(wèn)題就來(lái)了。例如過(guò)氧化異丙醚會(huì)在溶劑瓶口附近析出，或濃縮溶劑時(shí)過(guò)氧化物會(huì)富集。

檢查溶劑中過(guò)氧化合物的簡(jiǎn)便檢測(cè)方法：用水潤(rùn)濕過(guò)氧化檢測(cè)試紙，然后滴一滴溶劑。碘量法滴定是一種定量的方法。BHT（大約250 μg/mL）通常添加到市售的四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中作為安全措施。放大時(shí)，濃縮四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃會(huì)添加BHT作為安全措施。蒸出溶劑時(shí)，可能會(huì)使作為穩(wěn)定劑的BHT富集，干擾HPLC和其他分析。BHT經(jīng)氧化可生成黃色的二聚物。

過(guò)氧化物除了可能引發(fā)安全問(wèn)題，還能影響反應(yīng)進(jìn)程。

放大時(shí)還要注意靜電的蓄積，帶電荷的烴類溶劑通常是很麻煩的。非金屬添加劑，例如Statsafe，已經(jīng)被開(kāi)發(fā)用來(lái)減少溶劑的導(dǎo)電性，減少靜電釋放的風(fēng)險(xiǎn)。一般來(lái)說(shuō)，烴類靜電釋放的風(fēng)險(xiǎn)比較大，例如庚烷。使用多聚物和胺類的混合物作為添加劑的溶劑生產(chǎn)原料藥，添加劑可能會(huì)被認(rèn)為是原料藥中的雜質(zhì)。當(dāng)加入少量極性溶劑時(shí)，例如異丙醇，能減少靜電釋放的風(fēng)險(xiǎn)。

二氯甲烷的反應(yīng)活性通常會(huì)被忽略。橋頭胺類，例如士的寧、奎寧及三乙烯二胺，尤其易與二氯甲烷發(fā)生反應(yīng)，其次是甲基叔胺和仲胺。脯氨酸和二氯甲烷可以制備縮醛胺。由于氯的第二次取代比第一次快得多，吡啶很快形成縮醛胺。類似地，吡啶和二氯甲烷反應(yīng)形成二吡啶鹽，第二次取代比第一次快得多。4-二甲氨基吡啶（DMAP）反應(yīng)速度是吡啶的7倍。1-羥基苯并三唑（HOBt）是多肽偶聯(lián)時(shí)常用的一種催化劑，能和二氯甲烷反應(yīng)。硫醇和二氯甲烷反應(yīng)的活性在相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中被忽略。格氏試劑在無(wú)水氯化鐵和其他離子鹽的存在下，能與二氯甲烷發(fā)生反應(yīng)。鎳-甜菜堿復(fù)合物和二氯甲烷發(fā)生二次反應(yīng)生成手性4-氨基谷氨酸。二氯甲烷甚至能與奧氮平、氯氮平和氧氟沙星反應(yīng)，他們都有一個(gè)N-甲基哌嗪基團(tuán)。也許二氯甲烷是許多化合物中都包含對(duì)稱亞甲基二胺的源頭。應(yīng)該充分考慮二氯甲烷與親核試劑的反應(yīng)活性。低沸點(diǎn)的二氯甲烷易揮發(fā)，不易儲(chǔ)存，在使用過(guò)程中難以達(dá)到揮發(fā)性有機(jī)化合物排放標(biāo)準(zhǔn)，使其在生產(chǎn)中沒(méi)有吸引力。

不要長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存胺類的二氯甲烷萃取液。親核性的胺，尤其是奎寧，易和二氯甲烷反應(yīng)。

四氫呋喃在酸性條件下會(huì)反應(yīng)，生成開(kāi)環(huán)和多聚的副產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)室中用甲磺酸代替硫酸就不會(huì)生成該副產(chǎn)物，但20?kg規(guī)模時(shí)，發(fā)現(xiàn)有開(kāi)環(huán)副產(chǎn)物。在這個(gè)條件下，二甲氧基乙烷優(yōu)于四氫呋喃。四氫呋喃能和酰氯、酰溴反應(yīng)。四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃在酸性水溶液下水解速率很慢，可作萃取相。四氫呋喃和二甲氧基乙烷在氯氣存在下會(huì)聚合放熱。反應(yīng)中使用2 M**-四氫呋喃復(fù)合物發(fā)生過(guò)工業(yè)事故。10~50 ℃下，溶于四氫呋喃的**-四氫呋喃復(fù)合物產(chǎn)生氫氣和硼酸三丁酯，50℃以上降解生成乙**。該試劑推薦在0~5 ℃下儲(chǔ)存，在低于35 ℃下反應(yīng)。

DMF可被酸或堿催化，歧化生成一氧化碳和二甲胺。N-甲基吡咯烷酮和NaH在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的。二乙氧基甲烷（DEM）在pH 2時(shí)會(huì)水解，推薦的反應(yīng)條件中pH不應(yīng)低于4.甲基叔丁基醚（MTBE）可在酸催化下加入叔丁醇和異丙烯生成，看起來(lái)在酸性條件下足夠穩(wěn)定，可以用于后處理萃取，但40 ℃下能和濃鹽酸反應(yīng)，更高溫度下能和硫酸反應(yīng)。MTBE與亞硫酰胺和溴反應(yīng)放熱?；亓鱉TBE-乙醇制備某乙酯的甲磺酸鹽時(shí)，叔丁酯從MTBE和乙酯的反應(yīng)中沉淀出來(lái)。若之前的萃取液殘留MTBE，酯類的氨甲基化就很慢；副產(chǎn)物是異戊烯胺，由MTBE分解產(chǎn)物產(chǎn)生。硫酸介導(dǎo)的腈水合時(shí)，產(chǎn)物常?；腔?。加入甲苯利于攪拌，則伯酰胺產(chǎn)率高；該反應(yīng)條件下部分甲苯會(huì)磺化，表現(xiàn)為一種代替犧牲的溶劑。在仲胺存在下，使用甲基異丁基酮（MIBK）保護(hù)伯胺。

在無(wú)水的酸性條件下使用四氫呋喃時(shí)，要考慮開(kāi)環(huán)形成的副產(chǎn)物，生產(chǎn)胺鹽最好用其他溶劑。

5.5 水作為溶劑

水中氫甲酰化（加氧合成過(guò)程）：產(chǎn)物從水相中分離，只需將反應(yīng)器再充滿氣體原料。溶于磺酸鹽配體的銠催化劑被束縛在水相中，損失的那部分催化劑只有十億分之一的范圍。兩相工藝使金屬試劑在水相中溶解度很高?；诼?lián)苯二酚和鄰二氮雜菲的磺化配體也被用于水相偶聯(lián)反應(yīng)。

水加速反應(yīng)

在水面上的Diels-Alder反應(yīng)及芳香Claisen重排相對(duì)于無(wú)溶劑反應(yīng)稍有加速，比使用其他溶劑時(shí)快。加速的原因可能是因?yàn)闅滏I，增加了極性、疏水作用和其他性質(zhì)。非均相條件下，反應(yīng)自始至終是懸濁液，放大時(shí)需要額外小心。預(yù)期困難時(shí)原料、產(chǎn)物和雜質(zhì)混在一起，如果放大轉(zhuǎn)化需要加大攪拌，那么得到的是小顆粒，使得過(guò)濾和分離更加困難。水作溶劑的條件下，Click反應(yīng)，水中非酸性條件下生成四氮唑。水可加速Baylis-Hillman反應(yīng)，加倍4,6-二烯酮的消除。加入少量乙醇或者DMSO可加速水中的反應(yīng)，這可能是由于它們起到了與表面活性劑類似的作用。

往水中加入各種表面活性劑，可形成微乳液或膠束以促進(jìn)反應(yīng)。羥醛反應(yīng)的表面活性劑，三甲基硅基可作為保護(hù)基防止水解。水中的Sukuzi偶聯(lián)用到聚乙二醇：聚乙二醇可作為表面活性劑或相轉(zhuǎn)移催化劑溶解金屬活性組分。表面活性劑可應(yīng)用于溫和的烯烴復(fù)分解反應(yīng)、Sonogashira反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Suzuki反應(yīng)、Negishi反應(yīng)以及胺化反應(yīng)。

該物質(zhì)一般認(rèn)為是安全的（GRAS），無(wú)毒，無(wú)需處理原料藥中殘留的相轉(zhuǎn)移催化劑。水中用相轉(zhuǎn)移催化劑催化反應(yīng)后，產(chǎn)物可萃取到有機(jī)相，含相轉(zhuǎn)移催化劑的水相可在下次反應(yīng)時(shí)套用。

水最佳的應(yīng)用之一是催化極性物質(zhì)的反應(yīng)而無(wú)需保護(hù)基。酶通常能耐受分子中的各種官能團(tuán)，許多酶能發(fā)揮最好活性的前提是介質(zhì)中至少部分含有水。

水既不是萬(wàn)能的，也不是完美的理想溶劑，即使不需要后處理且廉價(jià)。負(fù)責(zé)任地處理水蒸氣和回收套用的費(fèi)用很大。這些后處理包括反萃揮發(fā)性溶劑、活性炭吸附及生物除污，然后再排向城市用水處理裝置。此外，如果同時(shí)使用有機(jī)溶劑后處理，會(huì)喪失水中操作的優(yōu)勢(shì)。

5.6 溶劑的替代

被認(rèn)為是廉價(jià)“綠色”溶劑

2-甲基四氫呋喃：有機(jī)金屬試劑的反應(yīng)、萃取及相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)

二乙氧基甲烷（DEM）

1,3-丙二醇

1,2-丙二醇：可代替2-甲氧基乙醇，食品級(jí)的已用于原料藥到藥物成品。

甘油：氮雜-Michael反應(yīng)，作為轉(zhuǎn)移氫化的溶劑和試劑，也可作為還原羰基的溶劑。

當(dāng)親脂性的產(chǎn)物單獨(dú)形成一相時(shí)，甘油和丙二醇則顯示出其優(yōu)點(diǎn)。

當(dāng)反應(yīng)需要高沸點(diǎn)溶劑時(shí)，從產(chǎn)物中分離溶劑就變成一個(gè)問(wèn)題。DW-therm是沸點(diǎn)240℃的三乙氧基硅烷的混合物，用于熱環(huán)化，該溶劑可蒸餾回收；其他高沸點(diǎn)溶劑（DMSO、1,3,5-三異丙基苯、礦物油及四甲基亞乙基砜）效果不能滿意。高沸點(diǎn)、水溶性溶劑便于萃取到水中除去。丙二醇被認(rèn)為是合理的溶劑，ICH沒(méi)有對(duì)它設(shè)置限制。聚乙二醇低毒，可作為輕度瀉藥，環(huán)氧乙烷的小分子衍生物，例如1,4-二氧六環(huán)，已知是有毒的。乙二醇和它的代謝產(chǎn)物羥基乙酸和草酸對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟及腎臟有毒性。

二甘醇和丙二醇物理性質(zhì)相似，二甘醇毒性更大。甲氧基乙醇（或稱乙二醇單甲基醚）被禁止或限制使用。[甲氧基乙酸是甲氧基乙醇毒性最大的代謝物。最廣泛用來(lái)代替甲氧基乙醇的溶劑是1-甲氧基-2-丙醇（PGME）及1-丁氧基-2-乙醇（EGBE）。]

EPA要求生產(chǎn)、進(jìn)口貨使用14種聚乙烯醚類用于“重要的新應(yīng)用”必須提前90天通知EPA。聚乙烯醚類的清單包括乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲基醚、三甘醇二甲醚及四乙醇二甲醚（都是二甲基醚），避免使用乙二醇衍生物作為溶劑生產(chǎn)原料藥的倒數(shù)第二步中間體是明智的。

安全性：二乙二醇二甲醚加熱時(shí)能和金屬鈉或金屬鋁劇烈反應(yīng)。NaOH介導(dǎo)的二甘醇在200℃下降解釀成過(guò)工業(yè)事故，估計(jì)1,2-二醇的脫水是放熱的。源于乙二醇和丙三醇溶劑中的高溫反應(yīng)，應(yīng)該在反應(yīng)前先做個(gè)實(shí)驗(yàn)室危害評(píng)估。

碳氟化合物在水中和常規(guī)有機(jī)溶劑中溶解性都不好，這一性質(zhì)使其在分離和合成中得到應(yīng)用。氟化的反向硅膠色譜可以用來(lái)純化氟化原料藥。全氟類烴類價(jià)格高于傳統(tǒng)溶劑，氟化溶劑在合成領(lǐng)域尚未大規(guī)模應(yīng)用。三氟甲苯可以用來(lái)替代二氯甲烷，它會(huì)和強(qiáng)還原劑發(fā)生反應(yīng)，很少應(yīng)用于大規(guī)模反應(yīng)。

離子液體因?yàn)槠浞悬c(diǎn)較高，能夠很好地減少揮發(fā)造成的損失，被認(rèn)為是一種“綠色”溶劑。在合成原料藥的最終步驟前好幾步的地方使用這些化合物，或許可以避免毒理方面的擔(dān)憂。

超臨界二氧化碳（scCO2）溶解性與正己烷相似。氫氣在scCO2中的溶解性要比在傳統(tǒng)溶劑中好很多，此外還證實(shí)了用于多相催化劑催化的連續(xù)非對(duì)稱氫化的可能性。原料藥中痕量的釕可以用scCO2除去，殘留的釕會(huì)被吸附在反應(yīng)釜的壁上。scCO2色譜無(wú)論是用在分析分離還是制備分離中，都是非?？焖俸陀行У摹⒕w暴露在二氧化碳中，會(huì)導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)變。限制scCO2應(yīng)用的主要原因是用于控制壓縮和釋放二氧化碳的設(shè)備的耗費(fèi)。

5.7?無(wú)溶劑反應(yīng)

在無(wú)溶劑反應(yīng)中，稍過(guò)量的液體反應(yīng)物作溶劑，而產(chǎn)物往往是非晶態(tài)的。由于反應(yīng)過(guò)程中不加溶劑，反應(yīng)的總量很大，這種反應(yīng)在淬滅的時(shí)候，容易產(chǎn)生高溫。通過(guò)無(wú)溶劑反應(yīng)來(lái)優(yōu)化設(shè)計(jì)反應(yīng)時(shí)非常有效的，特別是試圖提升反應(yīng)速率，而其他方法效果都不好時(shí)。

5.8?總結(jié)與展望

溶劑的選擇需要綜合考慮各種因素，而首要的一點(diǎn)是保證安全。在實(shí)驗(yàn)條件下，各組分的理化性質(zhì)可能比溶劑的極性對(duì)反應(yīng)的影響驅(qū)動(dòng)力更大。當(dāng)一個(gè)溶劑可以與一個(gè)比較難以除去的雜質(zhì)共沸時(shí)，可用此溶劑除去這種難除的雜質(zhì)。一般情況下，需要經(jīng)過(guò)很多篩選實(shí)驗(yàn)才能決定哪個(gè)溶劑才是某種生產(chǎn)過(guò)程中最理想的溶劑。