引言

人們對(duì)長(zhǎng)壽的愿望就像是時(shí)間洪流中的一盞“長(zhǎng)明燈”，引導(dǎo)著尋找“長(zhǎng)壽仙丹”的腳步從不停歇，在中國(guó)古代的中藥書里，“輕身不老”[1]的字樣就是一臺(tái)“造夢(mèng)機(jī)”，妝點(diǎn)著從帝王到平民共同擁有的“長(zhǎng)生夢(mèng)”。

但是一直到上個(gè)世紀(jì)初，衰老學(xué)的概念才正式入駐科學(xué)領(lǐng)域[2]。“長(zhǎng)壽”的強(qiáng)烈愿望的驅(qū)使下，抗衰藥像雨后蘑菇一樣紛紛“破土而出”，抗衰科研圈子里外，都涌現(xiàn)了一大批“當(dāng)代神農(nóng)”，為這些“不老泉”前仆后繼。

有哪些長(zhǎng)壽藥在時(shí)間的奔流中被淹沒沉底？在衰老學(xué)初具規(guī)模的今天，就讓我們?cè)賮砜纯茨切┰?jīng)紅極一時(shí)的抗衰藥，感受那個(gè)時(shí)代面對(duì)衰老學(xué)的科學(xué)熱情。

首先走來的是那個(gè)年代的重量級(jí)“元老”選手：褪黑素。

褪黑素最早在1958年作為一種“美白因子”被發(fā)現(xiàn)[3]，但一直到70年代，專門針對(duì)褪黑素的檢測(cè)方法建立，才讓人們真正發(fā)現(xiàn)它的功能和作用。

因?yàn)橥屎谒卦谌梭w內(nèi)的晝夜分泌量不同，所以晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)作用就成為了褪黑素的第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的“生理功能”[4]，自此開始就開啟了屬于它的 “褪黑素時(shí)代”。

圖注：褪黑素分泌的晝夜差異

到上個(gè)世紀(jì)90年代，褪黑素已經(jīng)快速集齊了輔助睡眠、調(diào)整節(jié)律、輔助治療癌癥、心血管疾病等“成就”[5]，并以“有效的抗氧化劑和自由基清除劑”的身份[6]作為敲門磚，正式向衰老進(jìn)軍。到20世紀(jì)末，全世界已有數(shù)百萬(wàn)人服用褪黑素，并認(rèn)為它是最可能為人類謀求健康長(zhǎng)壽的“靈丹妙藥”。

又20多年過去，雖然對(duì)褪黑素的抗衰研究一直不斷[7]，甚至已經(jīng)有它的2項(xiàng)臨床試驗(yàn)[8]，它作為失眠藥的銷量也極好，但它在“頂尖抗衰藥”的行列里終究是越來越排不上號(hào)了。終其原因，還是因?yàn)樗目顾バЧ蝗缒切靶滤帯保ɡ着撩顾亍ⅵ?雌二醇等）顯著，褪黑素能做到的“抗衰”它們也能做到，但是它們能做到的“延壽”褪黑素卻無(wú)法實(shí)現(xiàn)。

如果要說有什么能和褪黑素并稱“90年代抗衰雙雄”的話，那么一定就是脫氫表雄酮了[2]。自上個(gè)世紀(jì)80年代起，DHEA的相關(guān)研究就已經(jīng)走進(jìn)了大家的視野。

首先讓人們關(guān)注到它的其實(shí)是它在人體中的含量，它是人體中最豐富的神經(jīng)類固醇激素，但是隨著年齡的增加，DHEA卻越來越少，到了晚年留給人們的只有年輕時(shí)的5%不到[9]。

圖注：人體里的DHEA含量隨著年齡的增長(zhǎng)而快速下降

在這個(gè)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，當(dāng)時(shí)的人們又對(duì)DHEA進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)它和多種與年齡相關(guān)的衰老情況掛鉤，尤其是有研究表示，它能起到保護(hù)神經(jīng)的作用[10]，于是，從90年代中期開始，DHEA就開始作為“青春之泉”藥丸而被大量推廣。

但是，DHEA如今也“40多歲”了，20年前人們對(duì)它的評(píng)價(jià)時(shí)是“生理功能尚不明朗”[11]，到20年后的現(xiàn)在也還是“仍然是一個(gè)謎”，至今沒能在它身上得出“可以有效抗衰/延壽”的結(jié)論[12]。

同為性相關(guān)類固醇激素的DHEA “同事”α-雌二醇如今都已成為美國(guó)抗衰頂級(jí)項(xiàng)目ITP的“座上賓”[13]，而DHEA卻“日漸落魄”。

煙酸“發(fā)跡”上世紀(jì)初一種源于NAD+缺乏的疾病“糙皮病”，患者皮膚皸裂、神志不清、形容可怕[14]。

圖注：煙酸片和糙皮病

糙皮病的問題迫在眉睫，因此研究者們找到了NAD+的前體物質(zhì)——煙酸，作為糙皮病“救星”。再加上NAD+在線粒體功能、表觀遺傳、修復(fù)DNA中的重要作用，煙酸也就順理成章地成為了“抗衰新星”[15]。

興奮的研究者們趁熱打鐵，接下去又發(fā)現(xiàn)煙酸能降低血脂、膽固醇[16]，甚至還能抗炎[17]，煙酸也因此在當(dāng)時(shí)成為“紅極一時(shí)”的心臟病藥和潛在的神經(jīng)疾病藥。

但是研究著研究著就不那么對(duì)勁了，煙酸帶來的副作用太大了哇！潮紅、肝損傷、低血壓、高血糖、致命性心律失常等[18]，最后，多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的綜合分析顯示，額外補(bǔ)充煙酸反而會(huì)提高10%全因死亡率，至此煙酸延壽最后的希望也破滅了[19]。

圖注：反而提高全因死亡率的煙酸

取而代之的則是它比較安全的“兄弟”——同為NAD+前體的NMN、NR，它們沒有煙酸的這些副作用，但是有穩(wěn)定的抗衰效果，甚至已經(jīng)擁有了屬于它們自己的“抗衰臨床試驗(yàn)”，因此在“抗衰藥”的道路上發(fā)展地越來越好。

生命兩段分別是生長(zhǎng)和衰老，在這個(gè)思路的啟發(fā)下，對(duì)生長(zhǎng)激素的抗衰研究也應(yīng)運(yùn)而生。1990年，一項(xiàng)關(guān)于生長(zhǎng)激素的臨床試驗(yàn)將生長(zhǎng)激素推上了“神壇”，實(shí)驗(yàn)結(jié)果說，注射生長(zhǎng)激素6個(gè)月，老年男性能年輕10-20歲[20]。

圖注：該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，簡(jiǎn)言之就是腰部酸腿不痛整個(gè)人都年輕態(tài)了

這項(xiàng)結(jié)果一出，就刮起了一股服用生長(zhǎng)激素“抗衰”的熱潮。

1996年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)生長(zhǎng)激素作為藥物上市，到1999年底，據(jù)統(tǒng)計(jì)美國(guó)已有數(shù)百萬(wàn)人在使用口服生長(zhǎng)激素[21]。

但是，“前途一片大好”的生長(zhǎng)激素很快就“翻車”了。首先是被發(fā)現(xiàn)有增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[22]，更甚者，在多項(xiàng)模式生物實(shí)驗(yàn)和臨床大數(shù)據(jù)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)激素以及它相關(guān)的關(guān)鍵通路GH/IGF-1和衰老的關(guān)系并不是單純的正相關(guān)，反而更貼近于一種“U型關(guān)系”，也就是說太高和太低都會(huì)促進(jìn)衰老和死亡[23]。

圖注：敲除生長(zhǎng)激素相關(guān)基因，小鼠反而能一定程度上延壽

至此，生長(zhǎng)激素在抗衰市場(chǎng)上大傷元?dú)?，在抗衰藥的?duì)伍中也漸漸掉隊(duì)。

“DHEA抗衰‘毫無(wú)根據(jù)’，白藜蘆醇抗衰‘還在測(cè)試早期’”，2004年的一篇對(duì)比抗衰藥的文章這樣“瘋狂拉踩”只為贊揚(yáng)這一種抗衰藥：“已測(cè)試成功”的司來吉蘭（DEP） [24]。

這款藥物最初被研發(fā)出來用于對(duì)抗抑郁癥和老年癡呆，后來才在研究下慢慢偏向帕金森的治療[25]。

早在90年代，DEP就被證明可以顯著延長(zhǎng)小鼠和狗等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的壽命（例如能將老年犬的存活率從39%提高到80%）[26-27]。到2006年，這款藥物延壽的原理被破解，除了能維持多巴胺水平以減緩大腦衰老，更是能激活經(jīng)典長(zhǎng)壽途徑Nrf2，這等于是給DEP蓋上了“學(xué)術(shù)金字戳”[28]。

圖注：司來吉蘭的干預(yù)下，狗的生存曲線被大幅延長(zhǎng)

那為啥這款藥物現(xiàn)在絲毫水花也沒有了？首先的主要原因就是，這款藥物太便宜了。

雖然這是處方藥，但是通過獸醫(yī)公司買的話，每片只要1.7美分（5mg），每天吃一片干預(yù)衰老，一個(gè)月只要半美元。1個(gè)月3塊錢??！這種沒有賺頭的“生意”，難怪會(huì)被“雪藏”（說不定胍胍研究不利也有這個(gè)原因呢）。

其次，在司來吉蘭慢慢發(fā)展的同時(shí)，另一款藥物則在迅速崛起——紅酒分子白藜蘆醇。白藜蘆醇被證明也能保護(hù)大腦中產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞，并能通過激活長(zhǎng)壽蛋白Sirtuins起到抗衰的作用，因此被大衛(wèi)辛克萊等抗衰專家“力捧”，一時(shí)風(fēng)頭無(wú)兩，落在司來吉蘭身上的目光也就被分走了大半。

不過面向司來吉蘭的抗衰研究至今仍在繼續(xù)，說不定有一天，它能再次出現(xiàn)在大家生活里呢[29]。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

上世紀(jì)只是消炎藥的阿司匹林在當(dāng)今卻開始向抗衰出發(fā)，而很多那時(shí)的抗衰藥在現(xiàn)在又偏安一隅專治一病。上個(gè)世紀(jì)的后半段既是生物醫(yī)藥大爆發(fā)的年代，也是一個(gè)不斷試錯(cuò)的年代?？顾ニ幵谄渲械摹熬时憩F(xiàn)”自然也不能忽視。

包括但不僅限于上述的5款“抗衰”藥物，在如今早已因?yàn)樗幮Р缓?、安全性差等各種原因漸漸“沉默”，但是它們也曾如烈火烹油般輝煌過，被無(wú)數(shù)“長(zhǎng)生追求者”奉為“神藥”。

2007年的一篇文章中，現(xiàn)在大火的雷帕霉素、二甲雙胍、白藜蘆醇和CR模擬物已經(jīng)成為當(dāng)時(shí)預(yù)言家口中的“未來抗衰主力軍”[30]，但是說不定22世紀(jì)的人回頭看我們，也要笑一句“哇，那個(gè)年代的人居然吃雷帕霉素和二甲雙胍抗衰哎，不可思議”呢？

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