AMPK，是細胞內(nèi)的營養(yǎng)感知器，在能量短缺時會被激活，通過抑制能量消耗、提高葡萄糖和脂類代謝來恢復能量平衡。糖尿病藥物二甲雙胍之所以能躋身抗衰界頂流，就與它能夠激活A(yù)MPK的能力脫不開關(guān)系。但處方藥的身份對很多讀者來說畢竟是道邁不過去的坎，而其他AMPK激活劑的應(yīng)用和研究又很有限，難道我們就眼睜睜看著大好靶點卻無法干預(yù)？

近日，歐洲科研團隊發(fā)現(xiàn)一種已經(jīng)進入II期人體臨床試驗的新型AMPK激活劑O304，能通過模擬運動帶來的益處，改善衰老小鼠的高血糖、胰島素抵抗、心臟功能以及運動能力。該研究成果于11月18日發(fā)表在知名國際科研期刊Nature子刊上[1]。

隨著年齡增長，人體內(nèi)的AMPK活性不斷降低，機體出現(xiàn)能量代謝紊亂。而運動后出現(xiàn)的能量和葡萄糖減少能夠激活A(yù)MPK，帶來許多健康益處。因此運動對于老年人的意義重大。但受限于身體狀況等原因，許多老年人欲運動而不得，為此研究人員探究了AMPK激活劑O304能否在老年人體內(nèi)模擬運動帶來的好處。

實驗中，為了排除糖尿病等疾病干擾，專注于研究O304對衰老的影響，選擇的實驗對象是體型正常偏瘦的衰老小鼠。但即使體型偏瘦，小鼠的代謝功能、心臟容量和血管柔韌性也會因衰老受到影響。

研究發(fā)現(xiàn)，喂食AMPK激活劑O304后，衰老小鼠的每搏輸出量、心輸出量和舒張末期容積均顯著增加，心率與胰島素水平大幅降低，這表明小鼠的心臟功能、胰島素抵抗均出現(xiàn)改善，與運動帶來的效果相似。

此外，AMPK激活劑O304還騙過了小鼠的心臟，讓心臟以為小鼠真的每天在揮汗如雨地運動，從而產(chǎn)生了一些運動適應(yīng)性變化，例如心臟重量增加、心肌毛細血管密度提高。

需要注意的是，AMPK激活劑O304其實是瑞典生物公司betagenon研發(fā)的藥物，而該研究的通訊作者Helena Edlund是betagenon的聯(lián)合創(chuàng)始人，利益相關(guān)性較強。因此實驗結(jié)果是否能夠轉(zhuǎn)化為可行的方案，還需要進一步驗證。

但也因為背后有錢有人有靠山，O304相關(guān)研究得以快速發(fā)展，已經(jīng)走出實驗室，開始在人體臨床試驗中檢驗它治療糖尿病腎病、2型糖尿病、心力衰竭、肥胖、非酒精性脂肪性肝病等疾病的功效。

目前走得最遠的是對糖尿病的治療，已完成IIa期人體臨床實驗。結(jié)果顯示，O304可有效改善糖尿病患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)、血壓和小腿肌肉外周微血管灌注[2]。美中不足的是，O304在實驗中的生物利用度較差。為此，betagenon又研發(fā)了一種新配方的O304，提高了其生物利用度，目前已被批準開展臨床橋接實驗[3]。

圖注：O304可用于治療的疾病及其潛在作用機制（注：來自官網(wǎng)）[4]

總而言之，本實驗指出了一個新的可能，未來我們不用運動也能享受運動的好處，躺著變“壽”將成為現(xiàn)實。

研究者介紹

Helena Edlund

Helena Edlund教授，瑞典分子生物學家，瑞典皇家科學院院士，生物制藥公司betagenon的創(chuàng)始人及股東。

Edlund的主要研究方向為2型糖尿病和胰島β細胞功能，發(fā)表了大量關(guān)于β細胞分化、β細胞功能、胰腺發(fā)育和2型糖尿病的論文。2000年，她憑借在控制β細胞特性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面的工作貢獻，獲得了歐洲糖尿病研究協(xié)會頒發(fā)的Minkowski獎。

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參考文獻

[1] Ericsson, M., Steneberg, P., Nyrén, R., & Edlund, H. (2021). AMPK activator O304 improves metabolic and cardiac function, and exercise capacity in aged mice. Communications Biology, 4(1). https://doi.org/10.1038/s42003-021-02837-0

[2]Steneberg, P., Lindahl, E., Dahl, U., Lidh, E., Straseviciene, J., Backlund, F., Kjellkvist, E., Berggren, E., Lundberg, I., Bergqvist, I., Ericsson, M., Eriksson, B., Linde, K., Westman, J., Edlund, T., & Edlund, H. (2018). PAN-AMPK activator O304 improves glucose homeostasis and microvascular perfusion in mice and type 2 diabetes patients. JCI Insight, 3(12). https://doi.org/10.1172/jci.insight.99114

[3]betagenon. (2018, August 17). Start of bridging pharmacokinetic and safety clinical trial of a novel solid pharmaceutical composition of AMPK activator O304. Retrieved November 25, 2021, from https://betagenon.com/wp-content/uploads/2020/08/Start-of-Bridging-PK-clinical-trial-of-O304-1-1.pdf

[4]O304 – Our lead AMPK activator. (2020, November 8). betagenon. https://betagenon.com/research-development/o304-our-ampk-activator