焦慮是一種常見的負面情緒，也是當今社會的一個熱詞。在剛剛落幕的《脫口秀大會第五季》中，鳥鳥以一句“躺的時候想卷，卷的時候想躺，永遠年輕，永遠左右為難，一切都是最不好的安排?！贝林辛藷o數(shù)觀眾的“焦”點。當焦慮發(fā)生的時候，我們的大腦中發(fā)生了什么變化呢？浙江大學醫(yī)學院李曉明團隊對此進行了深入研究，他們發(fā)現(xiàn)：焦慮情緒會誘發(fā)不同的行為表現(xiàn)，這些不同的行為背后是不同的神經(jīng)環(huán)路和分子機制在起作用。

11月29日，研究成果以“杏仁核不同五羥色胺通路介導焦慮的不同行為特征（Distinct Serotonergic Pathways to the Amygdala Underlie Separable Behavioral Features of Anxiety）”為題，作為封面論文發(fā)表在《自然神經(jīng)科學》（Nature Neuroscience）上。

李曉明團隊鑒定出從中縫背核到基底杏仁核的兩條不同的五羥色胺通路，它們在焦慮相關的空間回避和社交回避中扮演了不同的角色。圖中，聚光燈下，受到光照的小鼠產(chǎn)生焦慮情緒，背后映射出焦慮的空間回避和社交回避的行為表征；背后神經(jīng)元形狀的光影則代表了兩種回避行為背后不同的神經(jīng)環(huán)路和分子機制。

杏仁核、焦慮、五羥色胺

杏仁核是大腦中產(chǎn)生和調(diào)節(jié)情緒的腦區(qū)之一。它位于前顳葉背內(nèi)側(cè)部，因形似杏仁，而得名。已有的研究表明：小鼠的杏仁核在控制恐懼、獎賞、抑郁等情緒上具有重要作用。作為情感腦的一部分，杏仁核在進化中具有保守性，所以人們在小鼠上獲得的發(fā)現(xiàn)也可幫我們理解人類的大腦。對此，李曉明團隊長期以來對杏仁核的神經(jīng)環(huán)路及恐懼、焦慮、抑郁等情緒的神經(jīng)機制進行了研究（Nature Medicine 2019, Nature Neuroscience 2019, Neuron 2019, 2020, Cell Research 2016, eLife 2018，2020, Neuroscience Bulletin 2020, 2022, Journal of Neuroscience 2017）。

論文第一作者，博士生余小丹介紹：有別于抑郁的低落情緒，焦慮是對尚未發(fā)生的、未知的威脅感到恐懼和擔憂的情緒狀態(tài)，是一種泛化的恐懼情緒,表現(xiàn)出一系列生理反應和回避性的行為反應（如回避危險場景、回避社交行為等）。長期極度的焦慮會發(fā)展為焦慮障礙，焦慮障礙的病人由于對不確定性的極度驚慌，常表現(xiàn)出主動回避陌生和空曠場景，并且常常伴隨社交障礙。在小鼠中，致焦慮刺激同樣能夠誘發(fā)小鼠產(chǎn)生空間回避和社交回避行為。

那么，焦慮是如何誘發(fā)不同的焦慮行為，大腦又是如何整合致焦慮信息并介導焦慮行為產(chǎn)生的呢？

在小鼠的大腦中，位于中腦的中縫背核（Dorsal raphe，DRN）包含了全腦大部分投向前腦的5-HT神經(jīng)元，這群神經(jīng)元參與了情緒和動機行為的調(diào)節(jié)。DRN的5-HT神經(jīng)元到杏仁核，尤其是其基底部（基底杏仁核，basal amygdala，BA）存在濃密的投射。以往研究發(fā)現(xiàn)：這些投射在恐懼的習得過程中具有一定的調(diào)制功能，那這些投射是否參與了焦慮情緒和不同焦慮表型的產(chǎn)生呢？

不同的焦慮行為，不同的腦機制

研究團隊首先利用國內(nèi)自主研發(fā)的神經(jīng)遞質(zhì)熒光探針（GRAB5-HT），發(fā)現(xiàn)BA中的5-HT水平在焦慮和社交狀態(tài)下呈現(xiàn)不同動態(tài)變化：在焦慮狀態(tài)下，BA的5-HT水平下降；在社交活動中，BA的5-HT水平上升。然而，無論是焦慮還是社交狀態(tài)下，DRN的5-HT神經(jīng)元都被激活?？紤]到5-HT神經(jīng)元的激活會促使其軸突末端釋放更多的5-HT，而BA的5-HT水平在焦慮和社交狀態(tài)下卻呈現(xiàn)相反的動態(tài)。這個看似矛盾的現(xiàn)象促使他們追尋背后的具體神經(jīng)機制。他們推測，DRN的5-HT神經(jīng)元和BA之間是否存在不同類型神經(jīng)元的差異性投射，導致焦慮狀態(tài)下BA中5-HT水平的降低。

結(jié)合神經(jīng)環(huán)路追蹤、特異神經(jīng)元標記、光遺傳、膜片鉗等技術，李曉明團隊發(fā)現(xiàn)，DRN中至少存在兩群電生理和轉(zhuǎn)錄組特性不同的5-HT神經(jīng)元，分別投射到BA的錐體神經(jīng)元（Pyramidal neurons，Pyr）和小清蛋白陽性中間神經(jīng)元（PV neurons）（下文簡稱DRN5-HT-BAPyr和DRN5-HT-BAPV）。其中，DRN5-HT-BAPV具有更強的內(nèi)在興奮性。在對不同刺激的響應上，DRN5-HT-BAPyr被社交刺激激活，而DRN5-HT-BAPV被致焦慮刺激激活。DRN5-HT→BAPV的激活通過釋放谷氨酸，快速興奮BAPV中間神經(jīng)元；而BAPV中間神經(jīng)元釋放的γ氨基丁酸通過BA中5-HT軸突末梢的GABAB受體，負反饋地降低5-HT在杏仁核中的釋放，進而誘發(fā)空間回避和社交回避行為。DRN5-HT-BAPyr則通過不同的5-HT受體，以不同的方式抑制BA的Pyr：1.DRN5-HT-BAPyr通過5-HT1A受體直接抑制BA中的HTR1A+的Pyr，2. DRN5-HT-BAPyr通過5-HT1B受體抑制HTR1A-的Pyr的谷氨酸傳入。最后，團隊利用藥理學和遺傳學手段發(fā)現(xiàn)，空間回避行為由HTR1A介導，而社交回避行為由HTR1B介導。

該研究首次從行為表型的角度出發(fā)，闡明焦慮情緒介導不同行為表型的精細的神經(jīng)環(huán)路機制和特異的神經(jīng)分子基礎，為從癥狀學的角度揭示焦慮障礙的發(fā)生和發(fā)病機制提供了先驅(qū)方法和理論基礎。此外，該研究從全新的角度——神經(jīng)元類型投射和連接特異性——詮釋了5-HT神經(jīng)元和杏仁核谷氨酸神經(jīng)元的異質(zhì)性，進一步解釋了五羥色胺系統(tǒng)的功能多樣性，拓展了當前對五羥色胺系統(tǒng)和杏仁核結(jié)構(gòu)和功能的認識。

該研究得到國家自然科學基金、國家腦計劃、浙江省和廣東省基金的資助。論文的第一作者為浙江大學醫(yī)學院李曉明實驗室和賴欣怡實驗室共同培養(yǎng)的博士生余小丹，通訊作者為李曉明教授，李曉明團隊其他成員參與了該研究。該研究同時得到北京大學李毓龍團隊和上海交通大學袁逖飛的支持；段樹民、高天明、胡海嵐、呂志民和崔一卉對該研究提供了重要建設性意見和建議；Z. Josh Huang、何苗、章曉輝、饒毅和羅敏敏為該研究提供基因工程小鼠資源。

來源：浙江大學學術委員會；浙江大學醫(yī)學院

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