2023年4月24日，CDE官網公示重慶智翔金泰生物制藥股份有限公司（簡稱：智翔金泰）開發(fā)的胸腺基質淋巴生成素（TSLP）雙抗GR2002注射液獲批臨床，該藥是全球首個獲批臨床的TSLP雙抗產品。?

圖片來源：CDE官網截圖

TSLP是一種上皮源性細胞因子，與多種疾病如特性性皮炎、哮喘、癌癥、肥胖及炎癥性疾病有關，是維持免疫穩(wěn)態(tài)和調節(jié)黏膜屏障炎癥反應的關鍵因素。不論是醫(yī)藥界還是投資界，都對該藥給予了高度關注。

目前，全球除了智翔金泰的GR2002注射液以外，尚無其他TSLP雙抗進入臨床研究；TSLP單抗藥物也僅安進/阿斯利康開發(fā)的tezepelumab（Tezspire）于2022年1月在美國上市。國內有正大天晴、康諾亞和荃信生物等公司開發(fā)的TSLP單抗藥物正在開展早期的臨床I/II期研究。

“單抗看靶點，雙抗看平臺”

由于雙抗可以同時靶向兩個不同抗原或者同一抗原的兩個不同表位，可以滿足單抗或者兩個單抗聯用不能解決的臨床需求。近年來，國內外藥企對于雙抗的開發(fā)熱情居高不下，各大知名藥企紛紛布局雙抗賽道。

在業(yè)內，常常有“單抗看靶點，雙抗看平臺”的說法。與單抗開發(fā)側重于靶點選擇不同，雙抗的開發(fā)更依賴于技術平臺。因為在雙抗開發(fā)過程中不僅需要解決其制備過程中的重鏈錯配和輕鏈錯配問題，而且還要兼顧雙抗的表達量和免疫原性等問題。

核心專利+自有技術平臺

為率先搶占雙抗市場，全球不少大藥企都推出了自己的雙抗技術平臺。如，Amgen利用BITE雙抗技術平臺開發(fā)上市了CD3/CD19雙抗blinatumomab；強生通過與Genmab合作，利用DuoBody雙抗平臺開發(fā)上市了EGFR/c-Met雙抗Rybrevant（Amivantamab-vmjw）和BCMA/CD3雙抗Tecvayli（Teclistamab-cqyv）；羅氏子公司中外制藥（Chugai）憑借ART-Ig技術開發(fā)上市了FIX/FX雙抗Hemlibra（Emicizumab-kxwh）……

智翔金泰在2016年啟動雙抗技術平臺的構建和優(yōu)化，經過多年打磨，目前已經建立兩種結構的雙特異性抗體開發(fā)技術平臺。

智翔金泰利用了經典的KIH（Knob-into-Hole）技術解決雙抗開發(fā)中的重鏈錯配問題。KIH概念是由Ridgway等為了開發(fā)Fc異二聚體首先提出來，其核心思路是通過對參與Fc二聚體相互作用的關鍵氨基酸殘基進行突變來產生互補的相互作用，提高重鏈異二聚體產生[1]。

對于輕鏈錯配問題，智翔金泰采用了兩種不同的解決方案。

第一種解決方案是構建scFv+Fab類雙抗，該技術的優(yōu)勢在于基于任何選定的兩個單抗，就可以很方便地構建雙抗，但此類雙抗的結構與天然單抗的結構差異較大，可能存在較強的免疫原性問題，因而適用于開發(fā)單次給藥的雙抗藥物。例如智翔金泰針對狂犬病開發(fā)的被動免疫產品GR1801（重組全人源抗狂犬病病毒G蛋白雙特異性抗體）就采用該開發(fā)策略。

對于輕鏈錯配的第二種解決方案是開發(fā)共同輕鏈雙抗（Fab+Fab）。該方案主要通過智翔金泰的獨家專利技術平臺－基于雙載體的噬菌體呈現抗體庫技術（CN108251431B）實現。通過該技術可以高效率地開發(fā)共同輕鏈雙抗。而且基于共同輕鏈的雙抗結構與單抗高度類似，在體內的免疫原性可能更低，更適合于開發(fā)臨床上需要多次給藥的雙抗藥物。利用該技術，智翔金泰相繼開發(fā)了GR1803（重組人源化抗BCMA×CD3雙特異性抗體）、GR1901（重組人源化抗CD123×CD3雙特異性抗體）、GR2002（抗TSLP雙特異性抗體）等多個雙抗產品。

M13KO7：輔助噬菌體；pLDis：抗體輕鏈表達質粒，其中VL-CL示意輕鏈編碼基因；pH：抗體重鏈表達質粒，其中VH-CH1示意重鏈編碼基因（Fd），該質粒與pLDis質粒可兼容；Fab：呈現在噬菌體表面且與噬菌體pIII蛋白融合表達的Fab抗體片段。

圖3 （左）智翔金泰開發(fā)的兩種雙特異性抗體結構示意圖

（右）雙載體噬菌體呈現抗體庫技術示意圖

圖片來源：智翔金泰招股書

募資39.8億賦能抗體藥物研發(fā)

自2016年始，國家制定了一系列法規(guī)政策支持創(chuàng)新藥研發(fā)，例如，2016年發(fā)布的《“十三五”生物產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》提出要“加快創(chuàng)制新型抗體、蛋白及多肽等生物藥”，2018年《知識產權重點支持產業(yè)目錄》提出“將重大新藥創(chuàng)制列入知識產權重點支持產業(yè)目錄，包括生物藥、化學藥新品種等”，雙抗藥物借此“東風”迅速發(fā)展。

表1?創(chuàng)新藥研發(fā)支持政策

資料來源：藥智咨詢整理

智翔金泰抓住機遇，深耕抗體藥物研發(fā)，在其核心專利與自有技術平臺的加持下迅速推進產品研發(fā)進程。目前智翔金泰在研管線已有12款產品，分別處于不同的臨床研究階段，其中雙特異性抗體（Bispecific Antibody，BsAb，簡稱雙抗）類產品占6款，且雙抗產品的適應癥涵蓋了智翔金泰所涉及的全部疾病領域。

智翔金泰作為一家創(chuàng)新驅動型生物制藥企業(yè)，始終堅持源頭創(chuàng)新，產品涵蓋自身免疫性疾病、感染性疾病和腫瘤等治療領域的單克隆抗體藥物和雙特異性抗體藥物。

此外，智翔金泰仍在持續(xù)加大技術平臺的建設和研發(fā)資金的投入，尤其是加碼抗體藥物研發(fā)。據招股說明書顯示，智翔金泰本次IPO擬募集39.8億元，其中4.06億用于抗體產業(yè)化基地項目一期改擴建，14.99億元用于抗體產業(yè)化基地項目二期，12.32億元用于抗體藥物研發(fā)項目，補充流動資金8.42億元。

圖5 募集資金用途圖片來源：藥智咨詢整理

在政策、技術、資金等多重助力下，智翔金泰進入臨床研究階段的抗體藥物正在加速上市與商業(yè)化的步伐，為臨床患者提供更多治療選擇，滿足不同領域臨床未滿足需求。

參考資料[1] 呂明,王軍志,沈倍奮. 雙特異性抗體結構與作用機制研究進展[J]. 中國新藥雜志,2019,28(21):2566-2572.