腦脊液（CSF）主要由脈絡(luò)叢產(chǎn)生，并可根據(jù)年齡或生理狀態(tài)而改變成分。CSF在腦室、脊髓中央管和CNS周圍的蛛網(wǎng)膜下腔循環(huán)。充斥在CSF中的纖毛神經(jīng)元（ciliated neurons）——因此被稱為腦脊液接觸的神經(jīng)元（CSF-cNs）——是不常見的多向型內(nèi)感受神經(jīng)元（interoceptive neurons）。接觸腦脊液的神經(jīng)元（CSF-contacting neuron，cerebrospinal fluid-contacting neuron）是2014年經(jīng)全國(guó)科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會(huì)審定發(fā)布的人體解剖學(xué)名詞。作為化學(xué)受體，CSF-cNs對(duì)pH和滲透壓的變化以及CSF中的細(xì)菌代謝產(chǎn)物作出反應(yīng)。它們?cè)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)感染期間的激活導(dǎo)致化合物的分泌以提高宿主的存活率。

而作為機(jī)械感覺神經(jīng)元，CSF-cNs與一種稱為Reissner纖維的細(xì)胞外蛋白質(zhì)聚合物一起工作，以檢測(cè)脊柱彎曲過程中的壓迫。一旦被激活，CSF-cNs就會(huì)抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)前興奮性神經(jīng)元和命令神經(jīng)元以提高運(yùn)動(dòng)速度和穩(wěn)定姿勢(shì)。在較長(zhǎng)的時(shí)間尺度上，CSF-cNs通過釋放長(zhǎng)距離作用于骨骼肌的神經(jīng)肽來指導(dǎo)整個(gè)生命的形態(tài)發(fā)生。最近的證據(jù)表明，小鼠CSF-cNs可能在脊髓中充當(dāng)神經(jīng)干細(xì)胞，這為損傷后的修復(fù)提供了新的研究途徑。

近日，法國(guó)巴黎索邦大學(xué)Claire Wyart等在Nature Review Neuroscience發(fā)表重要綜述。在該綜述中，作者概述了接觸CSF的軸向感覺系統(tǒng)在運(yùn)動(dòng)控制、形態(tài)發(fā)生和先天免疫中的既定作用。

1. CSF接觸神經(jīng)元的特征

1.1 CSF-cN的解剖定位和形態(tài)學(xué)

在脊椎動(dòng)物中，CSF-cNs插入圍繞脊髓中央管的室管膜層中，并表現(xiàn)出一種特殊的形態(tài)：其頂端延伸浸入CSF中，并靠近一種稱為Reissner纖維的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)由SCO反應(yīng)蛋白的聚集形成[Fig.1c]。

脊髓CSF-cN形態(tài)有兩個(gè)特點(diǎn)。首先，CSF-cNs不是釋放谷氨酸的興奮性細(xì)胞，而是GABA能神經(jīng)元。其次，CSF-cNs表現(xiàn)出從其胞體突出的頂端延伸，該頂端延伸包含一個(gè)纖毛和多個(gè)微絨毛，這些微絨毛接觸CSF，并且不形成有組織的結(jié)構(gòu)。它們的頂端延伸具有樹突起源（由樹突標(biāo)記物MAP2標(biāo)記）。

1.2 CSF-cN分子標(biāo)記物

PKD2L1是一種非選擇性陽(yáng)離子通道，與跨膜蛋白多囊腎病蛋白1-樣2（PKD1L2）相同，在獼猴、小鼠和斑馬魚的脊髓CSF-cNs中特異性表達(dá)。在獼猴中，血管活性腸肽（VIP）已被鑒定為標(biāo)記物。CSF-cNs通常產(chǎn)生單胺：據(jù)報(bào)道，在魚類中，多巴胺是由腹側(cè)CSF-cNs產(chǎn)生的，而色氨酸羥化酶2（TPH2）能夠在魚類和鳥類的CSF -cNs中瞬時(shí)表達(dá)血清素。

2. CSF-cN下游信號(hào)傳導(dǎo)

2.1 神經(jīng)分泌

大量證據(jù)表明CSF-cNs構(gòu)成重要的神經(jīng)分泌系統(tǒng)。仔細(xì)檢查不同物種的CSF-cNs的超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)軸突末端存在透明的小泡——可能含有GABA。另一方面，在頂端延伸處，觀察到密集的核心分泌囊泡——可能含有肽或單胺。在許多脊椎動(dòng)物中，CSF-cNs已被證明表達(dá)不同的肽和單胺。CSF-cNs在哺乳動(dòng)物中表達(dá)不同的肽，如大鼠、貓和獼猴中的阿片肽甲硫氨酸、腦啡肽、精氨酸、甘氨酸和VIP。

2.2 后腦和脊髓的連接性

在大鼠和魚類的脊髓矢狀面切片中的初步觀察顯示，CSF-cNs軸突沿著前后軸投射在脊髓基底層中。斑馬魚的光遺傳學(xué)輔助連接圖譜顯示，脊髓中的CSF-cNs靶標(biāo)由運(yùn)動(dòng)前興奮性中間神經(jīng)元、感覺性中間神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元組成，但不包括抑制性中間神經(jīng)元（甘氨酸能或GABA能）[Fig.1]。

Figure 1 斑馬魚腦脊液接觸神經(jīng)元的連接性

3. CSF-cNs的作用

3.1 在身體軸和脊椎對(duì)齊中的作用

最近的證據(jù)表明，腦脊液和脊髓之間的感覺界面對(duì)形態(tài)發(fā)生至關(guān)重要[Fig.2]。野生型（對(duì)照）斑馬魚在胚胎、幼年和成年階段都會(huì)發(fā)育出筆直的體軸，但CSF-cNs的分子突變會(huì)導(dǎo)致發(fā)育中的軀體扭曲。

Figure 2 連接腦脊液（CSF）感覺界面和終生形態(tài)發(fā)生的分子機(jī)制

3.2 在運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)中的作用

CSF-cNs位于脊髓腹側(cè)，與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)中樞模式發(fā)生器非常接近，這表明這些細(xì)胞可以主動(dòng)調(diào)節(jié)姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)。

3.3 在宿主防御和先天免疫中的作用

穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病原菌在腦炎或腦膜炎等感染期間侵入腦脊液。由于與CSF交界處的CSF-cNs介導(dǎo)的軸向感覺系統(tǒng)參與姿勢(shì)控制，因此可以推測(cè)，它可能與腦膜炎的病理診斷有關(guān)，特別是與腦膜炎患者中觀察到的頸部僵硬和阿片增多癥有關(guān)。CSF-cNs分泌釋放的阻斷也降低了肺炎鏈球菌感染期間宿主的存活率，這表明CSF-cNs釋放的分泌因子，如神經(jīng)肽、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和分泌蛋白，有助于宿主防御。其他證據(jù)表明，CSF-cNs通過上調(diào)CSF中的神經(jīng)分泌參與先天免疫[Fig.3]。

Figure 3 腦脊液接觸神經(jīng)元（CSF cNs）的多種化學(xué)感受功能

3.4 作為神經(jīng)干細(xì)胞的假定作用

CSF-cNs的胞體插入脊髓中央管周圍的區(qū)域，這是成年神經(jīng)發(fā)生的環(huán)境之一，可以作為整個(gè)椎體的內(nèi)源性修復(fù)來源。來自體外和活體的CSF-cNs的電生理記錄顯示，它們具有非常高的膜電阻。這種高膜電阻是未成熟神經(jīng)元的典型表現(xiàn)?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)突出了CSF-cNs的神經(jīng)干細(xì)胞潛力，它可能有助于哺乳動(dòng)物對(duì)損傷的脊髓反應(yīng)和隨后的修復(fù)。

總結(jié)

本綜述表明，與脊髓中的CSF接觸的中樞感覺神經(jīng)元可以攜帶多種生理功能：通過其機(jī)械敏感性，CSF-cNs有助于一生的運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)控制和形態(tài)發(fā)生。通過其化學(xué)敏感性，CSF-cNs可以對(duì)CSF組成的變化做出反應(yīng)，特別是當(dāng)生理pH和滲透壓變化時(shí)或在cNs感染時(shí)。因此，這些中樞感覺神經(jīng)元類似于外周的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，它們也是多模態(tài)的（機(jī)械感覺和/或化學(xué)感覺和/或者熱感覺），并參與皮膚切開后細(xì)菌感染的本體感覺、疼痛和先天免疫。

盡管在這里報(bào)道的大多數(shù)體內(nèi)功能研究都是在斑馬魚身上進(jìn)行的，但在其他物種，特別是在小鼠身上的研究表明，脊椎動(dòng)物物種的保守水平很高。未來的研究將檢測(cè)小鼠的CSF-cNs是否具有機(jī)械感覺，以及它們是如何依賴?yán)w毛的。

此外，未來還需要進(jìn)行研究，以揭示CSF-cNs在腦室中的生理作用，確定它們是否與脊髓中的cNs一起形成一個(gè)廣泛的信號(hào)和神經(jīng)分泌網(wǎng)絡(luò)，將大腦與身體其他部位的效應(yīng)器連接起來。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41583-023-00723-8

參考文獻(xiàn)

Wyart, Claire et al. “Cerebrospinal fluid-contacting neurons: multimodal cells with diverse roles in the CNS.” Nature reviews. Neuroscience vol. 24,9 (2023): 540-556. doi:10.1038/s41583-023-00723-8

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






標(biāo)簽：腦科學(xué)