同樣是霍亂，有些菌株可能就是個(gè)“潤腸通便”，而有些菌株卻能“吸粉百萬”。夏季炎熱，高溫當(dāng)前，注意補(bǔ)水，預(yù)防腹瀉，才是我們真正應(yīng)該關(guān)注的事情。

撰文?|?李慶超（山東師范大學(xué)）

本周初，網(wǎng)上曝出武漢大學(xué)有一位學(xué)生出現(xiàn)感染性腹瀉，診斷為霍亂。霍亂，堪稱“跑肚之王”，腹瀉界的扛把子，是我國法定傳染病中唯二的甲類傳染病之一（另一個(gè)是鼠疫），令人聞之色變。這種急性腹瀉疾病，若不加以治療，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)使人死亡。

自十九世紀(jì)從印度恒河三角洲蔓延至世界各地以來，霍亂已造成數(shù)百萬人死亡。目前，世界范圍內(nèi)霍亂每年感染大約130萬至400萬人，導(dǎo)致2.1萬至14.3萬人死亡[1]。

圖1：鼠疫又稱黑死病，而霍亂又稱藍(lán)死病，霍亂患者因嚴(yán)重脫水而導(dǎo)致皮膚呈灰藍(lán)色。[2]

霍亂如此可怕，為何官方反應(yīng)卻如此淡定，7月12日就解除了宿舍封控[3]，難道不害怕暴發(fā)流行嗎？這，要從霍亂弧菌本身講起。

尋找亂原——霍亂弧菌的發(fā)現(xiàn)

早在公元前五世紀(jì)，梵文中就有霍亂的記載。歷史上人們常?；\罩在對(duì)這種瘟疫的恐懼之中，而對(duì)霍亂發(fā)生的原因卻知之甚少。一直到十九世紀(jì)中葉，第三次全球霍亂大流行期間，人們還認(rèn)為霍亂是由“瘴氣”——壞空氣——所引起的。

現(xiàn)在看來，這種理論當(dāng)然是不正確的，但總比“惡靈附體”的解釋強(qiáng)多了。對(duì)霍亂認(rèn)識(shí)的第一次歷史性突破是由英國醫(yī)生約翰·斯諾（John Snow，1813-1858）所提出的。斯諾經(jīng)過對(duì)英國倫敦發(fā)生的霍亂疫情詳細(xì)調(diào)查，將霍亂傳播源頭鎖定在水源上。

圖2：約翰·斯諾及其1854年調(diào)查時(shí)所用的地圖。右圖黑色粗線表示霍亂病例，這些病例集中在一臺(tái)抽水機(jī)附近。丨來源：Wikipedia

斯諾的研究證實(shí)，霍亂流行是水源受污染造成的；后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，霍亂是一種口-糞傳播疾病，這一發(fā)現(xiàn)為怎樣預(yù)防霍亂提供了理論依據(jù)。斯諾的研究可以說是公共衛(wèi)生學(xué)歷史上一重大事件，也開創(chuàng)了流行病學(xué)研究的先河。（詳見《他用數(shù)學(xué)預(yù)言流行病起源，含冤30年后終于得到承認(rèn)》）

霍亂的病原是什么？在斯諾進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查的幾乎同時(shí)代，意大利醫(yī)生菲利波·帕西尼（Filippo Pacini，1812-1883）對(duì)霍亂死者進(jìn)行尸檢，并在糞便和腸黏膜中發(fā)現(xiàn)了很多逗號(hào)狀的細(xì)菌。但帕西尼并未能成功分離這種細(xì)菌，也未能證明這種新細(xì)菌與霍亂的關(guān)系。

三十年后，1880年代，德國生物學(xué)家羅伯特·科赫（Robert Koch，1843-1901）在研究霍亂時(shí)也發(fā)現(xiàn)了這種逗號(hào)樣的細(xì)菌，并獲得了這種細(xì)菌的純培養(yǎng)物（只含有一種微生物的培養(yǎng)基）?？坪照J(rèn)為，這就是導(dǎo)致霍亂的病原體。但是，用這種形似逗號(hào)的細(xì)菌去感染動(dòng)物，卻沒有導(dǎo)致類似霍亂的疾病。他通過自己創(chuàng)建的“科赫法則”來證明細(xì)菌與疾病間關(guān)系的努力失敗了！

后來猜測，這可能是因?yàn)楫?dāng)時(shí)所使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物本身已經(jīng)對(duì)這種逗號(hào)樣細(xì)菌產(chǎn)生了免疫力。

圖3：霍亂弧菌（Vibrio cholerae）的發(fā)現(xiàn)者菲利波·帕西尼（左）和科赫（中）。前者比后者早30余年，最終“霍亂弧菌”的名字也是根據(jù)前者的命名而定下的。霍亂弧菌（右）像是一個(gè)帶有長尾巴的逗號(hào)。丨來源：wikipedia

霍亂弧菌是具有高度運(yùn)動(dòng)性的逗號(hào)形革蘭氏陰性菌，長1.3微米，直徑0.3微米，平均游動(dòng)速度達(dá)到75.4微米/秒，相當(dāng)于一個(gè)一米八的運(yùn)動(dòng)員，每秒跑一百多米（按照身長比例計(jì)算）。

霍亂是由霍亂弧菌引起的。但實(shí)際上，霍亂弧菌的大多數(shù)感染者都是無癥狀或僅有輕微癥狀，只有O1和O139兩種血清型的霍亂弧菌能夠引起大規(guī)模疫情。因此大可不必看到“霍亂”二字就慌張，而要看病菌的毒力如何。

關(guān)于武漢大學(xué)一例霍亂病例處置情況的通報(bào)

霍亂毒素——恐怖分子的大殺器

所謂毒力（virulence），是指病原體對(duì)宿主造成損害的能力，或稱致病力。細(xì)菌可以通過黏附（結(jié)合宿主或細(xì)胞表面）、定殖（在特定位置進(jìn)行繁殖）、侵入（進(jìn)入機(jī)體或細(xì)胞）、免疫抑制（抑制宿主免疫系統(tǒng)對(duì)自身的清除）和毒素（有毒物質(zhì)）這五方面來致病。

圖4：細(xì)菌導(dǎo)致宿主疾病的基本過程。細(xì)菌任何有利于自身完成上述過程的因素均可稱為毒力因子。[4]

嚴(yán)重的、致死性的霍亂病例腹瀉時(shí)排出高度液態(tài)的“米泔水”狀糞便，未得到救治的霍亂患者每天可能產(chǎn)生10-20升的米泔水樣糞便。照這個(gè)速度，一個(gè)80公斤的漢子，四五天就要流干了。是什么讓高致病性的霍亂具有如此毒性呢？

圖5：同樣是霍亂，有些菌株可能就是個(gè)“潤腸通便”，而有些菌株卻能“吸粉百萬”。圖源|1912年法國雜志《小新聞報(bào)》（Le Petti Journal）的封面。

這個(gè)問題直到二十世紀(jì)中葉才被印度科學(xué)家桑布·納特·德（Sambhu Nath De，1915-1985）所解決：他發(fā)現(xiàn)了霍亂毒素（Cholera toxin，CTX）。桑布·納特·德使用在兔子身上進(jìn)行的回腸環(huán)結(jié)扎術(shù)，建立了研究腹瀉的動(dòng)物模型。簡而言之，就是在禁食排空腸道的兔子身上找到長長的回腸，然后使用數(shù)個(gè)回腸環(huán)來結(jié)扎回腸，將兔回腸分成數(shù)個(gè)不連通的區(qū)段，在每個(gè)分隔開的回腸區(qū)段內(nèi)注射可能導(dǎo)致腹瀉的細(xì)菌，如果這種細(xì)菌能夠?qū)е赂篂a，腸壁就會(huì)釋放大量液體到回腸腔內(nèi)；這些液體又因回腸環(huán)的阻隔而積累在相應(yīng)的回腸區(qū)段內(nèi)。如此，通過比較積液的多少即可檢測細(xì)菌導(dǎo)致腹瀉的能力。另外，他還將霍亂弧菌培養(yǎng)物的上清（去掉細(xì)菌后的液體）注入到兔回腸環(huán)結(jié)扎模型中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不存在霍亂弧菌的液體也能導(dǎo)致嚴(yán)重的腹瀉。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)證明，霍亂弧菌可以釋放某種物質(zhì)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉。這種物質(zhì)就是霍亂毒素（Cholera toxin，CTX）。后來的研究證明，霍亂毒素是一種蛋白質(zhì)，人們以霍亂毒素作為抗原，制作疫苗，也可以預(yù)防霍亂?；魜y毒素作為疫苗的應(yīng)用也同樣證明，霍亂的主要毒力因素是霍亂毒素，只要能夠中和霍亂毒素，霍亂弧菌就難以造成嚴(yán)重的疾病。

圖6：印度科學(xué)家桑布納德及后來解析的霍亂毒素結(jié)構(gòu)

霍亂毒素是一種六聚體，是由一個(gè)A酶亞基和五個(gè)B受體結(jié)合亞基組成的，可寫作AB5。A部分是“最大亂原”，而B則為A進(jìn)入細(xì)胞充當(dāng)“引狼入室”的角色。受體結(jié)合亞基B可以通過結(jié)合人體腸細(xì)胞表面組分（主要是神經(jīng)節(jié)苷脂，其他聚糖也可）撬開進(jìn)入細(xì)胞的大門。一旦霍亂毒素進(jìn)入細(xì)胞之后，酶亞基A就可以搗亂了。通俗的講，酶亞基A可以使細(xì)胞內(nèi)處于穩(wěn)態(tài)的信號(hào)分子水平急劇增加（通過結(jié)合Arf6最終使腺苷酸環(huán)化酶持續(xù)工作，產(chǎn)生大量cAMP），從而使細(xì)胞表面的氯離子通道毫無節(jié)制的“開閘放氯”（在cAMP信號(hào)通路刺激下，氯離子通道CFTR異常激活）。細(xì)胞膜內(nèi)外本來正常的離子水平差異被打破，過多氯離子釋放到細(xì)胞外的同時(shí)，水、鉀和鈉離子也被迫分泌到腸道內(nèi)，造成水和無機(jī)鹽離子的大量丟失。一言以蔽之，霍亂毒素可以溜進(jìn)腸道細(xì)胞內(nèi)，打開閥門，讓人一瀉千里，失魂落魄。

諷刺的是，霍亂弧菌能獲得霍亂毒素的加持，并不是因?yàn)槭艿嚼咸鞝數(shù)膶櫺?，而是因?yàn)樽约骸吧×恕薄Ｈ藗儼l(fā)現(xiàn)，霍亂毒素CTX的編碼基因并不屬于霍亂，而屬于一種噬菌體CTXφ。要知道，噬菌體是細(xì)菌的天敵。

CTXφ噬菌體于1996 年首次被發(fā)現(xiàn)，是一種可以感染霍亂弧菌的溶原性絲狀單鏈DNA噬菌體。所謂的溶原性，是指噬菌體感染細(xì)菌后不導(dǎo)致細(xì)菌裂解，而是進(jìn)入一種攜帶噬菌體的狀態(tài)。如此，霍亂弧菌就拿到了霍亂毒素的編碼基因。這可真是妥妥的“沒有槍沒有炮敵人給我們造”。更絕的是，攜帶噬菌體的霍亂弧菌還可以釋放噬菌體，讓其他霍亂弧菌也感染噬菌體，并獲得產(chǎn)生霍亂毒素的能力。感染CTXφ噬菌體的霍亂弧菌就像拿到了大殺器的恐怖分子，戰(zhàn)斗力瞬間爆表，而感染了攜帶CTXφ噬菌體的霍亂弧菌的人就遭了殃。

圖7：CTXφ噬菌體感染霍亂弧菌，并使霍亂弧菌具備了分泌霍亂毒素的能力。不具有高毒性的霍亂弧菌（左上），在感染CTXφ噬菌體（左上圈內(nèi)紅色細(xì)線）后，獲得CTX基因，從而能夠表達(dá)霍亂毒素（左下），并具有更高的傳染和致病能力。[5]

講到這里，大家應(yīng)該明白了，本次武漢大學(xué)發(fā)現(xiàn)的霍亂病例，其感染的霍亂弧菌雖然是能夠引起大規(guī)模疫情的血清型，但沒有攜帶霍亂毒素，因此它的危險(xiǎn)性和危害都是有限的。真正應(yīng)該值得我們關(guān)注的，是腹瀉這個(gè)癥狀本身。

好漢不敵三泡稀

好漢怕什么？好漢怕一文錢、雙拳、三泡稀和四手。老三“泡稀”，也就是腹瀉，是非常常見的病癥，全球每年約有1.7~50億腹瀉病例[6]，在發(fā)展中國家尤其常見。腹瀉可不是小事，每年160萬人因嚴(yán)重腹瀉而死亡（2017年數(shù)據(jù)）[7]。好漢尚不敵，小孩自然承受不住。腹瀉是嬰幼兒健康的大敵，是全球兒童死亡的第二大原因，每年造成50萬以上五歲以下兒童死亡[8]。

嚴(yán)格的腹瀉定義是指每天至少三次液體或水樣大便的情況（純母乳或奶粉喂養(yǎng)的嬰兒便便松散不成型、但不帶水，是正?，F(xiàn)象）。根據(jù)臨床癥狀不同，可分為三類：其中，持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)日的水樣腹瀉稱為急性水性腹瀉，如霍亂；帶血的急性腹瀉稱為急性血性腹瀉，又稱痢疾；持續(xù)14天或更長時(shí)間的腹瀉稱為持續(xù)腹瀉。腹瀉會(huì)造成危害的主要原因是短時(shí)內(nèi)大量失水導(dǎo)致的電解質(zhì)失衡和脫水，這是十分危險(xiǎn)的；而慢性腹瀉帶來的問題主要是營養(yǎng)流失，會(huì)造成營養(yǎng)不良和發(fā)育遲緩。

Tips：脫水

脫水是人體水分過度流失的狀況，人體可以忍受3-5%的水分流失（輕度脫水），但超過5%會(huì)引起疲倦和頭暈（中度脫水），超過10%會(huì)造成嚴(yán)重不適（重度脫水），失水超過15%-25%則有生命危險(xiǎn)[9]。造成脫水的原因有很多，比如天氣炎熱、過度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致出汗脫水，嘔吐、腹瀉造成體液流失而脫水，利尿劑、藥物作用及疾病影響等導(dǎo)致脫水。脫水發(fā)生的征兆主要有頭疼、疲倦、全身不適、易怒、少尿等，而嚴(yán)重脫水時(shí)可見眼睛凹陷、無淚少尿、皮膚回彈變差，甚至失去意識(shí)等。

圖8：嬰兒脫水的表現(xiàn)。嬰兒常因腹瀉而脫水，出現(xiàn)上述情況，需要及時(shí)補(bǔ)水或治療。[10]

大量出汗、嘔吐或腹瀉等水分丟失情況出現(xiàn)后應(yīng)當(dāng)及時(shí)飲水，嚴(yán)重的，應(yīng)當(dāng)口服含電解質(zhì)的補(bǔ)液或靜脈輸液補(bǔ)充體液。在這里特別要提醒老年朋友，年齡增大后對(duì)渴的感覺變?nèi)?，?yīng)當(dāng)養(yǎng)成不感覺口渴也要喝水的習(xí)慣。

圖9：根據(jù)尿液顏色判斷身體是否缺水。[11]

腹瀉的病因多種多樣，主要因素有以下幾種：

感染。病毒、細(xì)菌或寄生蟲感染均可以造成腹瀉，因感染造成的腹瀉稱為腸胃炎。其中，最常見的病毒性腹瀉的病原體為輪狀病毒、腺病毒和諾如病毒等，常見的細(xì)菌性腹瀉病原體主要有霍亂弧菌、志賀氏菌、沙門氏菌、致病性大腸桿菌等。腹瀉感染的危險(xiǎn)因素主要有不潔的食物和水源、公共衛(wèi)生條件和個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣差等。

營養(yǎng)狀況不良。充足的營養(yǎng)對(duì)健康和疾病的預(yù)防非常重要，特別是免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全的嬰幼兒。在營養(yǎng)不良的條件下，人體免疫系統(tǒng)發(fā)育受阻，抗病能力低下，易受感染而造成腹瀉，而腹瀉又造成營養(yǎng)流失，如此形成惡性循環(huán)。其中鋅元素、維生素A缺乏與腹瀉頻繁發(fā)生有密切關(guān)系。

經(jīng)濟(jì)落后是造成上述原因的重要源頭，腹瀉造成的死亡主要出現(xiàn)在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)的撒哈拉以南非洲、南亞、東南亞等地。腹瀉發(fā)病率和死亡率可以通過社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展所帶來的衛(wèi)生條件及營養(yǎng)狀況改善而降低。

新中國建國后，對(duì)霍亂的防控工作是卓有成效的。本次的霍亂病例不需要恐慌，注意飲食飲水衛(wèi)生、注意補(bǔ)水（尤其是處于現(xiàn)在的高溫天氣下），才是我們應(yīng)該切記心中的。

總結(jié)：

1. 霍亂弧菌有很多血清型，只有O1和O139可能會(huì)引起大流行。

2. 一般攜帶霍亂毒素的霍亂弧菌才會(huì)造成致命的腹瀉。

3. 腹瀉之所以危險(xiǎn)是因?yàn)閲?yán)重腹瀉可造成致命的脫水。

4. 判斷脫水和及時(shí)補(bǔ)液會(huì)大大降低腹瀉造成的生命威脅。

參考文獻(xiàn)

[1]?https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/cholera[2]?The Sick Rose: Disease and the Art of Medical Illustration, by Richard Barnett[3]?http://news.hnr.cn/shxw/article/1/1546995940000223234[4]?https://en.wikipedia.org/wiki/Dehydration[5]?https://microbewiki.kenyon.edu/index.php/CTX%CF%86_Bacteriophage[6]?https://en.wikipedia.org/wiki/Diarrhea[7]?https://ourworldindata.org/diarrheal-diseases[8]?https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diarrhoeal-disease[9]?https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/dehydration[10]?Miller-Keane Encyclopedia and Dictionary of Medicine, Nursing, and Allied Health, Seventh Edition. 2003[11]?https://en.wikipedia.org/wiki/Dehydration

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