? ? 帶狀皰疹后遺神經痛(PHN)是造成中老年人神經病理性疼痛的常見原因之一，其發(fā)病機制尚未完全闡明，缺乏有效的治療手段。已有研究表明中樞神經系統(tǒng)中的調節(jié)性T細胞(Treg)可降低膠質細胞炎癥反應，然而其具體的分子機制卻鮮有報道。我們前期結果表明BDNF/TrkB參與慢性痛的發(fā)生與維持，預實驗結果發(fā)現(xiàn)PHN動物模型的脊髓中樞ASICla蛋白表達顯著升高。因此，我們假設Treg功能失調導致膠質細胞激活分泌大量BDNF，釋放的BDNF作用于脊髓背角神經元的TrkB受體并激活ASIC1a信號從而導致PHN。本項目將結合在體和離體實驗，采用流式細胞技術、組織免疫熒光、電生理膜片鉗、行為學以及分子生物學等方法，著重探究脊髓Treg調控BDNF/TrkB-ASIC1a信號參與大鼠帶狀皰疹后遺神經痛的分子機制，從而為開發(fā)以神經-免疫-炎癥網(wǎng)絡為靶點的鎮(zhèn)痛藥物提供新思路。

? ? ??Tropomyosin受體激酶B（TrkB）是腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）的內源性高親和力受體，并在初級感覺神經元中大量表達。 有證據(jù)表明，BDNF參與由水痘-帶狀皰疹病毒感染的再激活所引起的皰疹后神經痛（PHN），但是其詳細機制尚未明確。此外，酸敏感離子通道3（ASIC3）是參與慢性神經性疼痛的主要因素，主要在感覺神經元中大量表達。本項目旨在研究BDNF / TrkB通過調節(jié)背根神經節(jié)神經元ASIC3信號參與PHN的分子機制。本研究使用樹脂毒素（RTX）建立大鼠PHN模型。我們發(fā)現(xiàn)RTX誘發(fā)機械性異常性疼痛，上調TrkB，ASIC3，TRAF6，nNOS和c-Fos蛋白表達，并增加DRGs的神經元興奮性。 ASIC3抑制劑逆轉了RTX注射誘導的這些變化，但并未改變BDNF和TrkB蛋白的表達。同時，TrkB抑制劑逆轉了RTX注射誘導的所有這些變化。我們進一步發(fā)現(xiàn)RTX可以增加BDNF的表達，并上調BDNF與DRGs中神經元或衛(wèi)星膠質細胞的共表達。此外，外源性BDNF通過PC12細胞中的TrkB受體上調了ASIC3信號傳導，增加了NO水平，并增強了IL-6，IL-1β，TNF-α的水平，而shRNA-ASIC3轉染逆轉了外源性BDNF引起的作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，抑制BDNF / TrkB可以通過調節(jié)ASIC3信號通路降低RTX誘導的機械異常性疼痛，降低炎癥因子水平并逆轉DRG中的神經元興奮性，這可能為治療帶狀皰疹后神經痛提供潛在的新型治療靶點。