基底神經(jīng)節(jié)是一組相互連接的皮層下核，它們整合來(lái)自多個(gè)大腦中心的信息，以調(diào)節(jié)目標(biāo)定向行為。紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)的主要輸出結(jié)構(gòu)，其功能受一系列復(fù)雜的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑控制。其中包括多巴胺（DA），它由中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和黑質(zhì)致密部（SNc）神經(jīng)元產(chǎn)生的長(zhǎng)程軸突在紋狀體中釋放。DA神經(jīng)元（DANs）被認(rèn)為通過(guò)編碼獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)測(cè)誤差（RPE）來(lái)驅(qū)動(dòng)強(qiáng)化學(xué)習(xí)，RPE是經(jīng)驗(yàn)和預(yù)期獎(jiǎng)勵(lì)之間的差異，并且在機(jī)制上通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元和突觸功能的多個(gè)方面。

除了在哺乳動(dòng)物大腦中具有高濃度的DA和DA受體外，紋狀體還含有一些高水平的乙酰膽堿（Ach），其主要由局部膽堿能中間神經(jīng)元（CINs）釋放。體外研究發(fā)現(xiàn)膽堿能中間神經(jīng)元（CINs）釋放Ach驅(qū)動(dòng)DA釋放的紋狀體內(nèi)回路，而DA又通過(guò)多巴胺D2受體（D2R）抑制CINs活性。這種回路是否以及如何在體內(nèi)促進(jìn)紋狀體功能，在很大程度上是未知的。

近日，哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系Bernardo L. Sabatini課題組在Nature發(fā)表研究，揭示了決策過(guò)程中DA和Ach之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系，并揭示了CIN調(diào)節(jié)的多種模式。

1.決策行為中的適應(yīng)性切換

研究人員首先通過(guò)雙向選擇任務(wù)（2ABT），研究紋狀體中Ach和DA的相互作用。在任務(wù)中，小鼠會(huì)逐漸地改變它們的端口選擇，以重復(fù)選擇高獎(jiǎng)勵(lì)的端口。通過(guò)DA（dLight1.1）和Ach（Ach3.0）傳感器，觀察到了強(qiáng)烈且多相的DA和Ach瞬態(tài)，這些瞬態(tài)根據(jù)獎(jiǎng)勵(lì)結(jié)果而不同[Fig.1c,d]。與過(guò)去報(bào)道紋狀體Ach是輸出敏感性的結(jié)論相反，作者發(fā)現(xiàn)獎(jiǎng)賞結(jié)果能有力地調(diào)節(jié)Ach瞬態(tài)。最后，還觀察到DA和Ach的變化通常在時(shí)間上一致，但在方向上相反；然而，DA和Ach之間的關(guān)系既不簡(jiǎn)單也不固定，兩個(gè)信號(hào)同步或獨(dú)立地上升或下降，這表明兩個(gè)神經(jīng)調(diào)節(jié)劑之間存在靈活和動(dòng)態(tài)的相互作用[Fig.1]。

Figure 1 基于獎(jiǎng)勵(lì)的決策過(guò)程中多巴胺和乙酰膽堿的多相動(dòng)力學(xué)

2. Ach和DA釋放的相關(guān)性

為了更準(zhǔn)確地評(píng)估DA和Ach瞬態(tài)的動(dòng)力學(xué)及其關(guān)系，研究人員記錄了同一半球內(nèi)兩種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的狀態(tài)。結(jié)果表明，DA和Ach反應(yīng)呈現(xiàn)高度反相關(guān)，這表明DA的增加可能會(huì)在短期內(nèi)抑制Ach[Fig.2d]。

Figure 2 Ach和DA信號(hào)在基于獎(jiǎng)勵(lì)的決策過(guò)程中動(dòng)態(tài)相關(guān)

3. DA通過(guò)D2Rs抑制Ach釋放

DA和Ach信號(hào)的相反變化，研究人員假設(shè)D2Rs可能介導(dǎo)Ach的抑制。通過(guò)對(duì)DA神經(jīng)元的光遺傳學(xué)操作，以檢測(cè)紋狀體Ach水平是否以D2R依賴的方式釋放。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ach水平與光遺傳學(xué)誘發(fā)的DA水平變化相反，與DA抑制Ach釋放一致[Fig.3b,c]，而且這些作用是D2R依賴性的。因此，在體內(nèi)，DA的變化足以雙向調(diào)節(jié)體內(nèi)Ach水平。從行為學(xué)上，通過(guò)構(gòu)建特異性敲除CINs上D2R的基因鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Drd2 cKO小鼠在選擇獎(jiǎng)賞端口的能力受損。

Figure 3 D2Rs是DA介導(dǎo)的Ach信號(hào)抑制所必需的

4. 皮質(zhì)和丘腦驅(qū)動(dòng)Ach釋放

盡管DA在決策過(guò)程中調(diào)控了Ach信號(hào)，但Ach也有不依賴于DA的額外波動(dòng)。皮層和丘腦輸入到紋狀體，并且二者都突觸靶向CINs并調(diào)節(jié)其放電。為了測(cè)試Ach釋放是否需要每個(gè)輸入，研究人員在丘腦或皮層中單方面表達(dá)了破傷風(fēng)毒素，在行為學(xué)上均損害了動(dòng)物在2ABT上表現(xiàn)的多個(gè)方面。每個(gè)區(qū)域的神經(jīng)傳遞損失都有力地抑制了Ach瞬態(tài)[Fig.4]。總的來(lái)說(shuō)，在決策過(guò)程中，皮層和丘腦的輸入都是維持Ach水平所必需的，并且每個(gè)輸入都可以單獨(dú)地改變紋狀體Ach的動(dòng)態(tài)。

Figure 4 皮層和丘腦輸入是驅(qū)動(dòng)紋狀體中Ach信號(hào)所必需的

總結(jié)

作者評(píng)估了小鼠在變化的環(huán)境中靈活地做出選擇的任務(wù)期間，紋狀體DA和Ach動(dòng)力學(xué)如何雙向調(diào)節(jié)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DA和Ach信號(hào)在時(shí)間上通常是反相關(guān)的，但這種關(guān)系是動(dòng)態(tài)的，并受動(dòng)作-結(jié)果的調(diào)節(jié)。雖然紋狀體Ach的釋放在2ABT期間不調(diào)節(jié)DA動(dòng)力學(xué)，但DA通過(guò)D2Rs對(duì)Ach信號(hào)施加關(guān)鍵影響。除了DA對(duì)Ach釋放的抑制外，皮層和丘腦輸入同時(shí)驅(qū)動(dòng)Ach釋放，并有助于基礎(chǔ)Ach水平和獎(jiǎng)勵(lì)結(jié)果依賴性瞬態(tài)。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06492-9

參考文獻(xiàn)

Chantranupong, Lynne et al. “Dopamine and glutamate regulate striatal acetylcholine in decision-making.” Nature, 10.1038/s41586-023-06492-9. 9 Aug. 2023, doi:10.1038/s41586-023-06492-9

編譯作者：Young（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）









標(biāo)簽：