2020年2月28日，德國柏林Charité大學(xué)醫(yī)院的病毒學(xué)家Christian Drosten發(fā)布了從一位德國患者身上分離出的新冠病毒 (SARS-CoV-2) 的基因組序列，隨后，他立刻在twitter上發(fā)布了一條警告：目前，分析解讀新冠病毒的基因序列還不是時候，很容易過度解讀。隨著病毒開始在全世界傳播，全世界350多個科學(xué)家已經(jīng)在GISAID (Global Initiative on Sharing All Influenza Data，一個旨在快速共享流感數(shù)據(jù)的網(wǎng)上平臺) 平臺上貢獻(xiàn)了新冠基因組序列，這些信息為研究新冠病毒的傳播和演化提供了線索。但是，這些序列僅占所有病例的極小一部分 （截止2020年3月10日，全球已經(jīng)有近12萬人感染了新冠病毒），而且其間只有很少的顯著的序列差異，Drosten很快意識到，這些序列很容易被過度解讀。

Drosten分析的新冠病毒基因序列來自于一位在意大利感染了新冠肺炎的德國人。這位患者的病毒基因組序列看起來和一位德國慕尼黑患者的類似，而這位慕尼黑的患者要比德國患者早一個多月感染新冠肺炎。兩人的病毒基因組都有三個突變，是在早期中國患者的序列中沒有發(fā)現(xiàn)的。Drosten意識到，這一發(fā)現(xiàn)可能會讓人認(rèn)為意大利的疫情暴發(fā)是由那位來自德國慕尼黑的病例“點燃”的。然而，巴伐利亞州 (慕尼黑是這個州的首府) 的公共衛(wèi)生官員表示，經(jīng)過追蹤和隔離14個確診病例的所有可能的接觸者，巴伐利亞的疫情已被撲滅。Drosten認(rèn)為，也不能排除另一種可能：攜帶有這三個基因突變的其他感染者分別接觸了意大利和德國的患者。他在twitter上稱，新公布的基因組“不足以表明慕尼黑和意大利的病例之間有關(guān)聯(lián)”。

然而，Drosten的警告并沒有引起學(xué)術(shù)界的重視。幾天后，美國福瑞德·哈金森腫瘤研究中心 (Fred Hutchinson Cancer Research Center) 的Trevor Bedford分析了一系列的病毒基因組序列以后，連續(xù)發(fā)布推文進(jìn)行討論。他寫道：根據(jù)基因組序列的分析，病毒傳播的路線意味著德國巴伐利亞州的疫情根本沒有得到遏制，并且很有可能導(dǎo)致了意大利暴發(fā)疫情。Bedford的言論傳播得很廣，《麻省理工技術(shù)評論》雜志斷言，“慕尼黑病例可能與很大一部分的歐洲疫情有關(guān)聯(lián)”，很多Twitter用戶要求德國出來道歉。

歐洲疾控中心的病毒學(xué)家Eeva Broberg同意Drosten的觀點。他也認(rèn)為，比起還沒有證明的巴伐利亞傳播路線，還有很多可能的新冠病毒傳播到意大利北部的路線。也有其他科學(xué)家認(rèn)為Bedford話說得太早了些。其中一位與Bedford經(jīng)常合作的瑞士巴塞爾大學(xué)(University of Basel) 的計算生物學(xué)家Richard Neher說：“我應(yīng)該因為這個揍他兩下?！睈鄱”ご髮W(xué)的分子進(jìn)化生物學(xué)家Andrew Rambaut說：“這件事警示了我。僅僅依據(jù)病毒譜系就斷言病毒傳播的路線是不對的”。Bedford后來也承認(rèn)，不能排除從中國有兩例分別傳入意大利和德國的可能性。他認(rèn)為自己發(fā)推文時應(yīng)該“更加謹(jǐn)慎些”。

從上述這件事，我們可以看出在一個流行病暴發(fā)時，實時分析病毒基因組的優(yōu)勢，以及背后的陷阱。美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室 (Los Alamos National Laboratory) 的生物學(xué)家Bette Korber也在研究新冠病毒的基因組，他說：“新冠肺炎是一種非常重要的疾病。我們需要了解它的傳播方式。在疫情暴發(fā)期間，病毒的進(jìn)化非常有限，研究人員正在盡力分析，并提出建議，但是我認(rèn)為眼下應(yīng)當(dāng)將這些說法視為建議，而不是定論?！?/p>

美國Scripps研究所的計算生物學(xué)家Kristian Andersen說，早期的基因序列數(shù)據(jù)是最重要的信息。2020年1月1日公布的第一個新冠病毒的基因序列就回答了最重要的問題：是什么病原體引起了新冠肺炎？隨后公布的幾個基因序列的相似度非常高，強(qiáng)烈暗示著病毒是由一個動物一次性地傳染給了人類。如果新冠病毒是多次跨越物種壁壘傳染的，科學(xué)家應(yīng)該在最初的人類病例中看到更多的病毒變異。

現(xiàn)在，病毒變異逐漸涌現(xiàn)。和其他病毒一樣，新冠病毒也時刻在發(fā)生隨機(jī)突變；其中一部分會被病毒的糾錯系統(tǒng)捕捉并修正。愛丁堡大學(xué)的分子進(jìn)化生物學(xué)家Andrew Rambaut指出，新冠病毒的基因組有大約3萬個堿基對，平均每個月就會累積出1-2個新的突變，這個速度比流感病毒慢2到4倍。利用這些細(xì)微的變化，研究人員就可以繪制出病毒的譜系樹（phylogenetic tree，和人類的家譜類似）。他們也可以把新冠病毒病的案例都關(guān)聯(lián)在一起，探究是否存在我們沒監(jiān)測到的病毒傳播路徑。

例如，當(dāng)研究者對美國華盛頓州出現(xiàn)的第二株冠狀病毒（來自2月27日確診的一個少年）進(jìn)行基因組測序后，發(fā)現(xiàn)它看起來像是第一株病毒（來自于6周前確診的美國一號病人，一位從武漢探親回美的35歲中國籍男子）的直接后代，并帶有3個新的突變。Bedford在twitter上發(fā)表評論，認(rèn)為這兩個基因組來自不同的輸入病例是“極不可能的”。他寫道：“我相信我們正在面臨的是，疫情在華盛頓州已經(jīng)暴發(fā)，但是到現(xiàn)在還沒有檢測出來?！焙髞淼那闆r證實這項研究的結(jié)論是正確的：華盛頓州現(xiàn)在已經(jīng)報道了超過100例確診和15例死亡，從這些病人身上分離的病毒的基因組也支持了第一二個病例之間的關(guān)聯(lián)。Rambaut表示，這次Bedford的假說比上一個更可信，因為兩例病人都來自華盛頓州的Snohomish縣，而兩株高度接近的病毒由不同途徑分別準(zhǔn)確傳播到華盛頓州的同一個小城里，可能性是極低的。

目前，關(guān)于病毒傳播途徑的可靠結(jié)論還很少?！糠衷蚴?，相比于全球10萬以上的感染人數(shù)，被測試公布的病毒基因組只是九牛一毛。80%的新冠肺炎病例都在中國，但是在已公開的新冠病毒基因組里只有三分之一來自中國，并且來自于后期的病例的基因組極少。由于所采樣品大多數(shù)來自暴發(fā)早期，絕大多數(shù)基因組非常相似，因此難以做出可靠結(jié)論。Neher說：“我們現(xiàn)在已知的病毒突變信息有限，分組分析都非常模棱兩可。隨著全世界的病例越來越多，我們預(yù)期能看到更多樣的基因組和更清晰界定的病毒株系，到那時我們才能弄清真相。”

科學(xué)家們也在努力厘清基因組多樣性背后的病毒突變，這些突變可能改變病毒致病力或傳播速度。在這方面，同樣需要謹(jǐn)慎下結(jié)論。北京大學(xué)Lu Jian等人3月3日在國家科學(xué)評論National Science Review上發(fā)表論文，分析了103例病毒基因組，發(fā)現(xiàn)這些病毒分屬于兩個亞型：S和L；70%的已測序新冠病毒的基因組都屬于較新的L亞型。由此，Lu等人認(rèn)為病毒通過演化變得更有致病性，傳播更快。（詳見《莫被誤導(dǎo)！準(zhǔn)確理解新冠病毒可能分為兩種類型，且在暴發(fā)早期就已并存》）然而，Rambaut指出，Lu的分析缺乏證據(jù)，他們只是看到了病毒進(jìn)化的兩個分支，一個分支更大些，就下結(jié)論說這個分支的病毒一定更有致病性或更容易傳播。但是，僅僅是病毒輸出并在別處導(dǎo)致大暴發(fā)，并不代表病毒行為發(fā)生了改變；某個病毒株系比其他株系更龐大，完全有可能是偶然事件。已有研究者呼吁這篇論文撤稿。英國格拉斯哥大學(xué)（University of Glasgow）四位科學(xué)家聯(lián)名在www.virological.org論壇（病毒學(xué)領(lǐng)域知名論壇，分析和解釋病毒分子進(jìn)化和流行病學(xué)）上發(fā)聲，稱這篇論文所得結(jié)論明顯站不住腳，在病毒暴發(fā)如此關(guān)鍵的時期傳播誤導(dǎo)性信息非常危險。Lu則回復(fù)稱四位同行誤解了他們的研究。

Drosten說，多數(shù)基因組改變都不會改變病毒行為。要證實突變確實對病毒有影響，唯一的方式是，在細(xì)胞培養(yǎng)或動物模型中看到變異的病毒更容易進(jìn)入細(xì)胞或傳播。（見《傳播力勝過SARS，需要擔(dān)心新冠病毒變異嗎？》）如果病毒確實發(fā)生了重大改變，也會有兩種情況——危險性提高，或危險性降低。2018年Drosten課題組發(fā)表論文，他們發(fā)現(xiàn)，SARS冠狀病毒在2002-2003年暴發(fā)早期，丟失了一小段基因組——某個基因上的29個堿基對。在實驗室中把這些堿基對重新加回到病毒基因組里，病毒在多個細(xì)胞培養(yǎng)模型中都有更好的復(fù)制表現(xiàn)。這意味著SARS病毒在變異后危險性降低了。

弱化病毒的突變竟然會保留下來，可能看上去很詭異。但是當(dāng)病毒剛進(jìn)入人群傳播，也不需要和沒有這種突變的病毒競爭時，這種弱化突變存活的情況確實可能發(fā)生。Drosten說：“讓人失望的是，新冠病毒并沒有像SARS病毒一樣出現(xiàn)弱化病毒的缺失?！?/p>

本文主要編譯自https://www.sciencemag.org/news/2020/03/mutations-can-reveal-how-coronavirus-moves-they-re-easy-overinterpret?from=message&isappinstalled=0