為什么弓頭鯨的壽命可達211年？為什么裸鼴鼠的壽命在平均壽命3年的嚙齒動物中十分突出，可達41歲？為什么蝙蝠在人類社會“作威作福”傳播病毒，自己卻扇動著薄薄的翼膜，能優(yōu)哉游哉活到42歲才會迎來生命的終結？

這些備受關注的問題，正是美國羅切斯特大學衰老研究中心聯(lián)合主任Vera Gorbunova的研究內容。

圖注：Vera Gorbunova

生長于父母均為物理學家的學者家庭，Vera Gorbunova自小便確定未來將會從事自然科學研究。而與衰老生物學的緣分，要追溯到她大二那年。

當年在俄羅斯圣彼得堡大學聆聽過一位客座教授的演講后，她被細胞衰老和海夫利克極限（細胞壽命有限理論）的概念深深吸引。隨后，她一路讀完博士，在博士后生涯結束后，于2004年在羅切斯特大學建立實驗室，專注于長壽物種的研究。

為測量不同物種體內的端粒酶水平，她曾在一年多的時間內從世界各地搜尋死去的嚙齒動物（鼠、海貍、水豚等），并把它們冷藏起來運回實驗室。

在非比尋常的研究經歷中，她慢慢發(fā)現，與線蟲、果蠅、小鼠這些“速朽”生物相比，以裸鼴鼠、弓頭鯨為代表的長壽動物更能幫助我們揭示衰老的生物過程，并啟發(fā)人們發(fā)現新的長壽機制和抗衰物質。

我們想要做些比傳統(tǒng)更有趣的事情?！猇era Gorbunova[9]

實驗室建立伊始，Vera教授與團隊成員主要致力于嚙齒動物腫瘤抑制機制的進化研究，在發(fā)現一種DNA修復蛋白在癌細胞中的表達量達到正常細胞的5倍之后，她的研究興趣逐漸轉為長壽與ai癥之間的關系。

Vera教授在研究中發(fā)現，“如果你把小鼠關在籠子里，讓貓不能吃它們，那么它們90%都會死于ai癥”[1]。而與之相矛盾的是，與長壽有關的蛋白，比如端粒酶，卻在小鼠體內高水平表達，賦予小鼠快速愈合損傷的能力。

這就導致小鼠成為一種“快速生長、快速修復、快速死亡”的生物，雖是為生命科學實驗室研究做出巨大貢獻的動物模型，但僅僅在小鼠身上得到的研究結果，并不足以解釋長壽與癌癥之間看似矛盾的自然現象。

那么，在自然界的長期演化中形成的長壽物種模型上，我們似乎能夠獲得更多啟發(fā)[2]。

No.1

弓頭鯨、大象，自然界的“大壽星”

Vera教授的目光首先投向了“體重越大，壽命越長”的弓頭鯨與大象。

1977年，英國流行病學家皮托（Richard Peto）推斷，體型大、壽命長的動物會經歷更多的細胞分裂，引入更多致癌的微小突變，因此，這些動物的患癌風險相對更大。

但事實并不是這樣，例如人類的細胞數量是小鼠的1000倍，但患癌風險并不比小鼠高。這一現象被稱為皮托悖論[11]。為解決皮托悖論，一些研究者提出，大型長壽物種已進化出額外的腫瘤抑制機制來彌補細胞數量的增加。

比如，研究人員曾在大象細胞中發(fā)現了19個額外的TP53基因拷貝，導致大象細胞具有增強的p53依賴性DNA損傷反應，從而對有害應激的敏感性增加，并更易在細胞癌變之前發(fā)生細胞凋亡。

而作為比大象更龐大的生物，鯨并沒有類似的TP53基因拷貝，而是增加了與DNA修復有關的ERCC1和PCNA基因拷貝，并且其較慢的新陳代謝也可能導致較低水平的細胞損傷和突變，從而有助于降低癌癥發(fā)病率。

細胞異常增殖風險越大，這些巨大生物體內的抑癌“補丁”就打得越多。緩慢的新陳代謝、適當的細胞凋亡時機，不僅幫助它們抵抗癌癥的侵襲，也是促成它們在殘酷的自然界中發(fā)育為“大壽星”的絕妙法寶。

No.2

裸鼴鼠、盲鼴鼠，“陰暗爬行”的長壽物種

大體型動物的長壽能得到很好的解釋，但在體型較小的生物中，竟也存在著壽命的眷顧者：能夠存活41年的裸鼴鼠，和壽命最長可達21歲的盲鼴鼠。在這些比相似體型嚙齒動物壽命長10倍的物種中，Vera教授又發(fā)現了哪些與眾不同之處呢？

作為最長壽的嚙齒動物，裸鼴鼠棲息在東非的地下洞群中。由于地下溫度恒定，因此不需要隔熱的它進化掉了毛發(fā)，光榮“裸奔”。

雖然有礙觀瞻，但裸露的皮膚與洞穴的長期摩擦使它們大量分泌一種獨特的高分子量透明質酸（HMM-HA），這種物質不僅可以作為抗氧化劑，減少活性氧（ROS）對核酸和蛋白質的損傷有效抗衰，還能通過CD44受體激活腫瘤抑制因子P16INK4A [3]，或激活Cdkn2位點產生特異性產物pALT，啟動獨有的防癌機制：早期接觸抑制（ECI）[4]。

接觸抑制是大多數正常細胞的生長特性，當彼此緊密接觸時，細胞停止增殖并形成致密的單層細胞。相比之下，癌細胞失去了接觸抑制，因此能夠不斷增殖、堆疊形成腫瘤。早期，即更敏感的接觸抑制使裸鼴鼠避免了細胞的惡性增殖。

此外，裸鼴鼠細胞具有比小鼠細胞更穩(wěn)定的表觀基因組，可以抵抗“山中因子”（Oct4、Sox2、Klf4和Myc）的細胞重編程，也能同樣抵抗與惡性轉化有關的重編程。

除了很少發(fā)生癌癥，裸鼴鼠的長壽還歸功于強大的DNA修復機制。Vera教授發(fā)現，長壽嚙齒動物的DNA雙鏈斷裂修復機制得到了增強。

此外，參與DNA修復、端粒維護、葡萄糖穩(wěn)態(tài)調節(jié)等過程的SIRT6（脫乙酰酶和單ADP核糖基轉移酶），也被觀察到在裸鼴鼠體內具有更高活性，更重要的是，這也是在長壽人類——百歲老人中觀察到的共同點[9]。

另一種“陰暗爬行”的長壽動物——盲鼴鼠生活在中東地區(qū)的森林和山谷中，壽命最長可達21歲。同樣，長壽的盲鼴鼠也有專屬自己的抗癌方法：協(xié)同細胞死亡（CCD）[5]。當出現惡性增生趨勢時，盲鼴鼠細胞大量釋放干擾素IFNβ，使細胞發(fā)生一種壞死和凋亡的結合過程，導致增生的細胞死亡。

和裸鼴鼠相似，盲鼴鼠也可產生高分子量透明質酸，但不誘導早期接觸抑制，而是起到抗氧化劑的作用。另外，盲鼴鼠的肝素酶活性更低，這可以增強細胞外基質并防止腫瘤的生長和轉移。

結合從兩種長壽鼴鼠中獲得的經驗，Vera教授團隊正在尋找增加人體組織中高分子量透明質酸含量的藥理學方法，還發(fā)現了一種棕色海藻提取物褐藻糖膠能夠激活SIRT6，改善老年小鼠的虛弱評分[12]。通過小體型長壽物種研究，相信我們未來可以獲得更多啟發(fā)。

No.3

蝙蝠、松鼠……長壽“謎底”待揭開

除上述長壽明星動物，還有許多長壽動物的秘密也都在Vera教授的研究范圍內，如新冠疫情的“始作俑者”蝙蝠，和較為常見的松鼠等。

蝙蝠的壽命從7歲到42歲不等，其長壽機制很可能來自于超強的抗氧化能力[6]。

一種小棕蝠（Myotis lucifugus）的線粒體在新陳代謝過程中每消耗單位氧氣產生的自由基明顯更少[7]，并且其還很有可能能夠更有效地募集抗氧化酶來快速清除線粒體產生的自由基[8]。

除了帶著恐怖氣質的蝙蝠，可愛的灰松鼠最大壽命竟也可達24年。其長壽機制與前文所述的所有生物似乎都不一樣，目前，Vera教授正在積極探索它獨有的長壽特征。

和所有衰老研究領域的權威專家一樣，Vera Gorbunova教授關注衰老生物學研究發(fā)展，也關注自己的積極抗衰生活，當在訪談中被問到“為了延緩衰老，我們應該做些什么？”的問題時，她將日常生活中的抗衰習慣總結為三項：富含水果和蔬菜的飲食、適度運動及壓力管理。

“吃水果和蔬菜非常好，特別是野生漿果。大量證據表明，其中含有的小分子黃酮類物質有延年益壽功效?！背酥?，Vera教授還將研究成果運用于生活，通過海藻激活SIRT6，帶來許多健康益處。

在壓力的管理上，Vera教授總結到：“百歲老人的一個共同特點是他們非常樂觀、態(tài)度積極，這很能說明問題[9]！”

圖注：笑意盈盈的Vera教授[10]。

對于長壽的探索，Vera教授與同樣長期致力于長壽物種研究的愛人Andrei Seluanov教授從未停步。今年8月，他們以共同通訊作者的身份在國際頂尖期刊Nature發(fā)表了裸鼴鼠長壽機制（高分子量透明質酸）可應用到其他物種的突破性研究成果，在驚呼“磕到了”的同時，派派也相信此領域不斷涌現的科研成果將會造福人類[13]！

在廣泛進行文獻檢索和資料查閱的過程中，TIMEPIE深感長壽物種及其背后的長壽機制研究對于衰老科研領域的意義之重大，所以非常榮幸能邀請到Vera教授與Andrei Seluanov教授蒞臨TIMEPIE，參加本年末（12.9-12.10）舉辦的TIMEPIE第四屆衰老干預論壇，與多位學界大咖一起，探討衰老領域的最前沿科研進展和未來發(fā)展方向。

圖注：Vera教授與Andrei Seluanov教授

屆時與會者將有機會與他們，及來自美國、歐洲、新加坡、印度和國內的多位知名抗衰專家面對面交流，聆聽最前沿的學術資訊、感受最先進的抗衰科技。

本屆TIMEPIE衰老干預論壇將用開放的交流機會、詳盡的學術內容和豐富的設備體驗，回饋每一位熱愛衰老生物學的讀者。

—— TIMEPIE ——

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