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編者按

AMPK和TOR同樣作為調(diào)節(jié)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和物質(zhì)代謝的延壽”神路“，為何抗衰的實(shí)現(xiàn)需要提高AMPK卻抑制TOR通路？這兩種完全相反的調(diào)控機(jī)制是如何在我們體內(nèi)共同工作的？

國(guó)際頂刊《Cell Metabolism》重磅特邀AMPK調(diào)控衰老權(quán)威帶頭人、H指數(shù)（可綜合評(píng)估學(xué)者學(xué)術(shù)水平）高達(dá)110、文章被引數(shù)超6萬(wàn)的D. Grahame Hardie教授；發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作用靶點(diǎn)PEN2第一人、國(guó)內(nèi)AMPK研究領(lǐng)航人、中科院林圣彩院士；及TOR之父、細(xì)胞生長(zhǎng)延壽先驅(qū)Michael N. Hal教授，為我們聯(lián)合解答這一困惑性難題，并由此揭露AMPK和TORC1在細(xì)胞中進(jìn)化、激活以及相互調(diào)控的背后機(jī)制。

萬(wàn)事萬(wàn)物皆遵陰陽(yáng)之道，陰陽(yáng)相沖而轉(zhuǎn)化，在統(tǒng)一、對(duì)立中完成互化飛升，AMPK和TORC1信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的延壽機(jī)制亦是如此。

AMPK，一位在細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)感知水平較低時(shí)開始“上夜班”的抗衰“打工”通路；TORC1，另一位在營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)才“上白班”的抗衰“打工”通路二號(hào)，兩位抗衰通路難道就這樣晝夜顛倒、毫無(wú)交集，只堅(jiān)守在自己負(fù)責(zé)的細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)內(nèi)嗎？且聽派長(zhǎng)老為你娓娓道來(lái)。

當(dāng)我們的身體進(jìn)入高度疲勞、營(yíng)養(yǎng)代謝條件飛速下降的“陰間狀態(tài)”時(shí)，身體立即拉響警報(bào)，不能眼睜睜看著你因機(jī)體缺乏能量而衰老！此時(shí)AMPK通路得到激活迎難而上，先后提高線粒體功能和分解代謝水平，增加ATP的合成并逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老，可謂是我們機(jī)體內(nèi)工作條件艱苦的“陰間使者”。

而當(dāng)機(jī)體中營(yíng)養(yǎng)充盈時(shí)，TORC1通路來(lái)美美打卡上班，加速合成代謝提高細(xì)胞活性，可謂工作環(huán)境舒適的“陽(yáng)間大使”。（然而為何要抑制它才能抗衰延壽呢？營(yíng)養(yǎng)過(guò)多會(huì)讓TOR通路持續(xù)工作，氧化途徑超負(fù)荷運(yùn)行，有氧代謝轉(zhuǎn)為無(wú)氧代謝，產(chǎn)生過(guò)量ROS，并且還會(huì)趁細(xì)胞來(lái)不及清除自噬時(shí)堆積大量錯(cuò)誤蛋白，反而易導(dǎo)致細(xì)胞老化和相關(guān)性疾病的發(fā)生[1]，因此就需抑制住這個(gè)“無(wú)良卷王”，才能實(shí)現(xiàn)真正抗衰效用）

兩個(gè)通路一陰一陽(yáng)，共同通過(guò)營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)延緩機(jī)體衰老。

激活A(yù)MPK的直接和間接機(jī)制

AMPK由α、β、γ三大亞基構(gòu)成，不論α亞基被LKB1（肝激酶B1）直接磷酸化、β亞基與糖原結(jié)合形成β-CBM（底物結(jié)構(gòu)域），還是AMP與γ亞基結(jié)合，均是在Thr172（蘇氨酸）點(diǎn)位進(jìn)行的磷酸化過(guò)程。這種三類效應(yīng)的聯(lián)合作用可以確保系統(tǒng)以極度敏感的方式對(duì)AMP的小幅變化作出正確反應(yīng)，激活A(yù)MPK通路，提高細(xì)胞活性，延緩細(xì)胞衰老，順利達(dá)到機(jī)體延壽效用[2]。

圖注：AMPK異三聚體結(jié)構(gòu)示意圖

除三種對(duì)AMPK的直接激活方式外，研究人員還發(fā)現(xiàn)在營(yíng)養(yǎng)成分含量較低時(shí)，上游激酶CaMKK2（Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶）插手協(xié)作，促進(jìn)氧化磷酸化水平，激活A(yù)MPK通路，達(dá)到細(xì)胞活性提高的效果[3]。而當(dāng)營(yíng)養(yǎng)成分較充足時(shí)，AMPK則跳過(guò)Thr172，攜手糖原在ADaM（變構(gòu)藥物和代謝物）位點(diǎn)上進(jìn)行結(jié)合工作，緩解Thr172位點(diǎn)進(jìn)行磷酸化的壓力，能更好地實(shí)現(xiàn)細(xì)胞抗衰[4]。

此外，近年來(lái)研究最為成熟的AMPK間接激活方式，還是當(dāng)屬葡萄糖饑餓效應(yīng)。是在LKB1和構(gòu)架蛋白AXIN的共同參與下，于溶酶體表面引起的AMPK激活效應(yīng)。

圖注：AMPK激活的規(guī)范和非規(guī)范機(jī)制

當(dāng)溶酶體上的醛縮酶感應(yīng)到FBP（果糖-1,6-二磷酸酶）水平發(fā)生下降，通知內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的TRPV鈣通道快速關(guān)閉，低糖信號(hào)因此轉(zhuǎn)化成低鈣信號(hào)，TRPV連忙物色新的結(jié)合伙伴，最終攜手溶酶體的V-ATPase（V型ATP酶），使Ragulator復(fù)合體間發(fā)生變構(gòu)，由此引發(fā)葡萄糖饑餓對(duì)AMPK的間接性激活[5]。

AMKP在多種直接或間接的激活方式下運(yùn)轉(zhuǎn)工作，有條不紊地確保維護(hù)細(xì)胞的健康長(zhǎng)壽。

mTORC1的調(diào)節(jié)與激活

和AMPK不同的是，mTORC1的結(jié)構(gòu)是一個(gè)具有大中心腔的菱形體。也正是因其特殊的結(jié)構(gòu)，可使FKBP-雷帕霉素復(fù)合物在催化裂口邊緣與FRB結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而維持mTOR結(jié)構(gòu)完整構(gòu)象，更好維持細(xì)胞活性。

然而mTORC1的激活途徑主要發(fā)生在溶酶體上，接受來(lái)自氨基酸和生長(zhǎng)因子的調(diào)控：

當(dāng)生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)隨機(jī)體進(jìn)化而加強(qiáng)時(shí)，溶酶體復(fù)合物中GTP的活性隨之提高，mTOR的N末端和FAT結(jié)構(gòu)域的結(jié)合力度得到加強(qiáng)，更有力地激活mTORC1通路[6]。

圖注：TORC1的激活機(jī)制

另一重要激活途徑，則要數(shù)氨基酸作用了。亮氨酸、精氨酸和谷氨酰胺作為激活mTORC1的個(gè)中翹楚，可使胞質(zhì)蛋白SESTRIN2和CASTOR（用于mTORC1的細(xì)胞精氨酸傳感器）結(jié)合并在溶酶體表面相互作用，加快能量消耗，激活mTORC1。屬于一擊短效刺激，因此可以在有效范圍內(nèi)提高細(xì)胞活性，延緩機(jī)體衰老[7]。

如此眾多專業(yè)調(diào)控機(jī)制，可見AMPK和mTORC1平日工作強(qiáng)度之大、工作密度之高，體內(nèi)為了維持健康壽命的兩條小小通路都如此拼搏，我們還有什么理由不努力！

聽了這么多，兩條通路在工作中難道各干各的、毫無(wú)交集嗎？且隨派長(zhǎng)老最后再去看看這陰陽(yáng)二將是如何相互在對(duì)立中融合，在融合中提升的。

陰抑陽(yáng)——AMPK對(duì)mTORC1的多重抑制

當(dāng)我們的機(jī)體營(yíng)養(yǎng)進(jìn)入受損下降狀態(tài)時(shí)，“陰間使者”AMPK迅速出警，通過(guò)雙重機(jī)制逮捕還在“作惡”的mTORC1：

AMPK在Thr1271和Ser1387點(diǎn)位磷酸化TSC2基因，抑制mTORC1通路[7]

AMPK在Ser722和Ser792位點(diǎn)直接磷酸化mTORC1的RAPTOR成分[8]

這種通過(guò)AMPK抑制mTORC1的方法，又被稱為“背帶和褲子”理論。當(dāng)mTORC1開始大量消耗機(jī)體能量產(chǎn)生負(fù)面代謝產(chǎn)物時(shí)，相當(dāng)于維持細(xì)胞健康的“褲子”掉了，那豈不是要裸奔（衰老）了？此時(shí)AMPK及時(shí)化身“背帶”，快速編碼細(xì)胞生長(zhǎng)所需的蛋白質(zhì)，提高自噬，在溶酶體中將細(xì)胞內(nèi)容物進(jìn)行分解再利用，將mTORC1差點(diǎn)脫掉的“褲子”再度穿起，緩解裸奔（衰老）的尷尬場(chǎng)面。

陽(yáng)抑陰——mTORC1或?qū)⒁种艫MPK通路

由此看來(lái)，mTORC1可真是個(gè)總在工作中出差錯(cuò)，還要讓AMPK收拾爛攤子的冒失鬼，其實(shí)不然，我們的mTORC1在工作中還是有很多閃光點(diǎn)的！

據(jù)跟蹤報(bào)道，當(dāng)體內(nèi)葡萄糖含量水平較高時(shí)，不需要AMPK再進(jìn)行能量的產(chǎn)出，mTORC1及時(shí)促進(jìn)上游的胰島素信號(hào)通路下調(diào)，導(dǎo)致Thr172位點(diǎn)處的磷酸化受到抑制，從而抑制（但不完全消除）AMPK信號(hào)傳導(dǎo)[9]。然而這種效應(yīng)的詳細(xì)機(jī)制仍不清楚，因此，我們暫且期待一下后續(xù)研究，能否更加深入了解mTORC1對(duì)AMPK的抑制機(jī)制。

圖注：哺乳動(dòng)物中mTORC1和AMPK信號(hào)通路之間的交叉作用

AMPK和mTORC1兩個(gè)看似對(duì)立的機(jī)制在各方權(quán)威的合力深扒之下竟發(fā)現(xiàn)千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，看來(lái)真如道德經(jīng)所說(shuō)“萬(wàn)物負(fù)陰而抱陽(yáng)，沖氣以為和”。人體正如一個(gè)小世界，AMPK和mTORC1在其中掌握著細(xì)胞長(zhǎng)壽的“陰陽(yáng)大法”，在相互制約中轉(zhuǎn)化，在轉(zhuǎn)化中協(xié)同，在協(xié)同中提高，最終以一種微妙的平衡維持機(jī)體內(nèi)各系統(tǒng)和器官之間的健康長(zhǎng)壽。

這種陰陽(yáng)調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)途徑的抗衰方式，如果加上兩種途徑的輔助物質(zhì)（如調(diào)控AMPK的二甲雙胍和靶向mTOR的雷帕霉素），是否能獲得更好的延壽效應(yīng)，如今各大權(quán)威機(jī)構(gòu)也在加緊研究，我們不妨拭目以待。

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