小核酸藥物主要通過堿基互補(bǔ)配對原則作用于細(xì)胞內(nèi)的mRNA，通過調(diào)控蛋白質(zhì)的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)治療疾病的目的。小核酸藥物從轉(zhuǎn)錄后水平進(jìn)行治療，能針對難以成藥的特殊蛋白靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)突破。在創(chuàng)新藥物蓬勃發(fā)展的今天，小核酸藥物有望成為繼小分子藥物、抗體藥物之后的現(xiàn)代新藥第三次浪潮的引領(lǐng)者。

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小核酸藥物特點(diǎn)

與傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥和抗體類藥物相比，小核酸藥物具有研發(fā)周期短、效果持久、研發(fā)成功率高、不易產(chǎn)生耐藥性和治療領(lǐng)域廣等優(yōu)點(diǎn)。主要由于其高度依賴堿基互補(bǔ)配對原則，作用于基因轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，因此可從根源上調(diào)控致病基因的表達(dá)，并可達(dá)到單堿基水平上的特異性，同時可以解決某些疾病的蛋白靶點(diǎn)難以成藥的問題。目前在治療代謝性疾病、遺傳疾病、癌癥、預(yù)防感染性疾病等領(lǐng)域具有巨大潛力。

小核酸藥物分類

根據(jù)小核酸結(jié)構(gòu)、藥物機(jī)制、作用靶點(diǎn)的不同，發(fā)展出了多種類型。主要包括反義核酸（ASO）、小干擾核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸適配體（Aptamer）和轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）等。其中，目前研究最熱門的小核酸藥物主要是ASO、siRNA 和Aptamer三種類型。

小核酸藥物常見遞送系統(tǒng)

遞送方式與效率是小核酸藥物能否進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用的關(guān)鍵。小核酸藥物進(jìn)入細(xì)胞通常面臨著兩大挑戰(zhàn)：一是RNA暴露在血液中容易被血漿和組織中的RNase酶降解；二是帶負(fù)電的RNA難以跨膜進(jìn)入胞內(nèi)。盡管不同的RNA療法可能具有不同的作用機(jī)制，但它們都必須避免被非靶器官清除，必須進(jìn)入正確的組織，而且不會引發(fā)有害的免疫反應(yīng)。

按照不同遞送技術(shù)分類，可以分為裸露RNA修飾遞送技術(shù)、脂質(zhì)體納米遞送技術(shù)、共軛連接遞送系統(tǒng)（小分子配體、抗體及其他分子）和其他多種類型的新型遞送系統(tǒng)（如多聚體納米粒遞送系統(tǒng)、細(xì)胞外囊泡遞送系統(tǒng)等）。其中，LNP和GaINac技術(shù)相對成熟；GaINac技術(shù)主要靶向肝臟，未來靶向其他器官的藥物遞送系統(tǒng)也有望突破。

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小核酸藥物發(fā)展歷程

任何一項(xiàng)新技術(shù)的發(fā)展都不是一帆風(fēng)順的，尤其是具有革命性的技術(shù)。小核酸藥物的發(fā)展道路也曾歷經(jīng)波折，近幾年隨著研究的深入，小核酸藥物逐步被市場認(rèn)可。

前期探索期

ASO技術(shù)和RNAi技術(shù)先后于二十世紀(jì)70年代和90年代被發(fā)現(xiàn)，首個小核酸藥物于1998年上市，2006年，RNAi技術(shù)獲得諾貝爾獎；

震蕩發(fā)展期

由于小核酸藥物的不穩(wěn)定性、潛在的免疫原性及高效的體內(nèi)遞送技術(shù)的缺乏，小核酸藥物的發(fā)展一度陷入低谷期；

穩(wěn)健快速發(fā)展期

2013 年以后，GalNAc 綴合技術(shù)和增強(qiáng)的穩(wěn)定化修飾技術(shù)為代表的新技術(shù)的出現(xiàn)極大地促進(jìn)和推動了小核酸藥物的快速復(fù)蘇，藥品上市加速。

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市場規(guī)模及發(fā)展情況

據(jù)統(tǒng)計(jì)，小核酸藥物市場規(guī)模從2016年的0.1億美金增長至2021年的32.5億美金。根據(jù) Evaluate Pharma 和 BCG 統(tǒng)計(jì)分析，預(yù)計(jì) 2024 年全球小核酸市場規(guī)模將會達(dá)到 86億美元。未來隨著臨床階段產(chǎn)品的不斷上市，修飾技術(shù)和遞送技術(shù)的不斷發(fā)展，適應(yīng)癥從遺傳病等小人群適應(yīng)癥擴(kuò)大到廣泛人群適應(yīng)癥，整體市場將繼續(xù)保持快速增長。

目前上市的小核酸藥物中，按照藥物類型，ASO藥物上市早，商業(yè)化發(fā)展更為成熟，在整體小核酸藥物中的份額較高，達(dá)到近80%。按照適應(yīng)癥，其中渤健與Ionis開發(fā)的用于治療脊髓性肌萎縮癥的Nusinersen是目前商業(yè)化最為成功的，2021 年該適應(yīng)癥僅有一款藥物，卻貢獻(xiàn)了近 20 億美元的銷售，讓大家看到了小核酸藥物的市場潛力。

與全球相比，我國小核酸藥物的開發(fā)仍處于發(fā)展初期。國內(nèi)首款siRNA藥物的臨床獲批時間相比全球晚了11年，目前國內(nèi)有 14 小核酸藥物研發(fā)進(jìn)入臨床研究階段。其中 6 款藥物為為ASO藥物，7 款為基于RNAi的siRNA小核酸藥物，1款為基于CRISPR/Cas9的sgRNA藥物；涉及的疾病領(lǐng)域包括：腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、抗病毒疾病、遺傳病、代謝性疾病和心血管疾病等。

從產(chǎn)品類型和靶點(diǎn)來看，國內(nèi)多數(shù)企業(yè)選擇研發(fā)的是國外已上市藥物的類產(chǎn)品，仍然處于me-too階段。不過國內(nèi)患者群體基數(shù)較大、市場發(fā)展空間大，且隨著國內(nèi)企業(yè)的加速追趕，有望逐步進(jìn)入差異化創(chuàng)新和突破型創(chuàng)新階段，迎來快速增長。

總體來看，目前上市產(chǎn)品均聚焦在罕見病適應(yīng)癥領(lǐng)域，商業(yè)化成功的同時也踐行了解決臨床需求和痛點(diǎn)的初衷，但也從側(cè)面揭露出目前小核酸藥物市場缺乏患者群體較大的適應(yīng)癥的現(xiàn)狀。值得注意的是，憑借小核酸獨(dú)特的作用機(jī)制，其在眾多適應(yīng)癥擁有更大的開發(fā)潛力和臨床價值，臨床在研管線中不乏針對腫瘤、糖尿病、乙肝等大病種的臨床試驗(yàn)，將極大地彌補(bǔ)商業(yè)化重磅品種乏力的現(xiàn)狀，支持小核酸藥物市場未來的發(fā)展。

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這些已上市的小核酸藥物值得關(guān)注

近年來FDA已批準(zhǔn)了多款小核酸藥物，主要用于治療罕見病。截至2020年，全球累計(jì)超50個小核酸藥物處于臨床研究階段，覆蓋神經(jīng)、心血管、感染和腫瘤等領(lǐng)域，共計(jì)有 14 款小核酸藥物獲批上市。

其中，全球首個用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物Nusinersen，2021 年全球銷售額 19.51 億美元，是目前銷售額最高的小核酸藥物；諾華與Alnylam開發(fā)的Inclisiran是一款長效降脂藥，一年僅需注射兩次，開啟了小核酸藥物應(yīng)用于常見慢性病的新篇章。

截至目前，已上市的14款小核酸藥物（9 款A(yù)SO藥物、4 款siRNA藥物和 1 款核酸適配體）中，10款針對遺傳疾?。兒献蛹易逍愿吣懝檀佳Y、脊髓型肌萎縮癥、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變，急性肝卟啉癥）；2 款針對眼科疾?。ň藜?xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、新生血管性年齡相關(guān)性光斑變性）；1 款針對心血管疾?。ǜ吣懝檀佳Y）；1 款代謝性疾?。ㄔl(fā)性高草酸尿癥）。

小結(jié)

新冠疫情讓同屬核酸藥物的mRNA獲得了大眾的廣泛關(guān)注，也帶動了小核酸藥物的迅猛發(fā)展。盡管小核酸藥物領(lǐng)域內(nèi)目前仍有非常多的關(guān)鍵技術(shù)有待突破，但從全球市場發(fā)展來看，小核酸藥物所具有的研發(fā)周期短、效果持久、研發(fā)成功率較高、不易產(chǎn)生耐藥性和治療領(lǐng)域廣等優(yōu)點(diǎn)仍讓它成為生物醫(yī)藥投資的重點(diǎn)以及醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)的熱點(diǎn)。我們期待隨著科學(xué)家們對小核酸藥物的深入研究，未來會有更多的小核酸藥物上市，從而惠及更多的患者。

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關(guān)于同立海源

北京同立海源生物科技有限公司，成立于2011年，專注細(xì)胞和基因治療（CGT）上游GMP級原料試劑研發(fā)，致力于為生命科學(xué)提供可靠的產(chǎn)品與服務(wù)。產(chǎn)品涉及細(xì)胞分選磁珠試劑，真核/原核重組蛋白、無血清培養(yǎng)基、細(xì)胞培養(yǎng)試劑盒、轉(zhuǎn)染試劑、基因編輯工具酶等。為細(xì)胞和基因治療藥物、抗體藥物開發(fā)、細(xì)胞儲存等生物制藥和IVD領(lǐng)域提供核心原料試劑與服務(wù)。

公司建有2000㎡的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室及GMP級潔凈車間，包括真核與原核蛋白表達(dá)工程平臺、細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)開發(fā)平臺、體外診斷試劑生產(chǎn)平臺，通過ISO13485和ISO9001雙認(rèn)證，部分產(chǎn)品已獲美國FDA DMF備案。