盡管阿片類藥物在疼痛管理中仍不可或缺，但其引發(fā)的副作用和危機(jī)不容忽視。這類藥物的作用機(jī)制、信號傳遞及神經(jīng)可塑性的復(fù)雜性，使得開發(fā)非成癮性止痛藥變得尤為艱難。

近日，Tao Che和 Bryan L. Roth兩人梳理了阿片類受體信號傳導(dǎo)的分子機(jī)制，特別關(guān)注內(nèi)源性肽或藥理劑與受體結(jié)合的結(jié)構(gòu)特征。這些研究成果不僅闡釋了配體選擇性的關(guān)鍵互動(dòng)，還為研發(fā)具有特殊藥理特性的新型止痛藥提供了線索。最后，生物化學(xué)和計(jì)算生物學(xué)的結(jié)合，正加速新型化合物的發(fā)現(xiàn)，期望未來能帶來更有效、更安全的阿片類止痛藥。

他們的成果發(fā)表在最新一期的Cell雜志上，名為 “Molecular basis of opioid receptor signaling”

16世紀(jì)，人們對阿片類藥物的濫用和耐受性問題開始有了書面記錄。嗎啡，這個(gè)我們耳熟能詳?shù)拿?，科學(xué)家瑟特納首次從罌粟中提取出這種活性成分，并以希臘睡眠與夢之神莫菲斯命名。自那時(shí)起，科學(xué)家們通過化學(xué)合成，開發(fā)出了眾多新型阿片類藥物。

圖1.阿片類藥物作用概述

經(jīng)典的阿片類受體，包括mu、delta、kappa受體，及其與藥物的互動(dòng)機(jī)制已被廣泛研究（圖1）。最近，非典型的阿片類受體也被發(fā)現(xiàn)，它們在調(diào)控嗎啡樣藥物和特定肽類物質(zhì)的作用中扮演著重要角色（圖2A）。了解這些受體的結(jié)構(gòu)和功能，對開發(fā)新型、更安全的阿片類藥物至關(guān)重要。

圖2.阿片類藥物和阿片類受體介導(dǎo)的信號通路

1. 傳統(tǒng)的阿片類受體信號傳導(dǎo)

阿片類藥物受體，作為GPCR亞家族的成員，是我們身體內(nèi)的微型信號處理站（圖2）。它們通過G蛋白和GRK來傳遞信號，像開關(guān)一樣控制細(xì)胞功能。想象一下，藥物激活受體后，G蛋白就像一個(gè)三角隊(duì)形式解體，其中一部分降低cAMP水平，減緩細(xì)胞活動(dòng)。同時(shí)，這個(gè)過程還調(diào)控鈣和鉀通道，控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，最終抑制疼痛信號，帶來鎮(zhèn)痛效果。

GRKs通過磷酸化受體的關(guān)鍵部位，控制從G蛋白信號到arrestin信號的轉(zhuǎn)換。這個(gè)細(xì)致的調(diào)節(jié)過程不僅調(diào)整GPCR信號強(qiáng)度，還避免過度反應(yīng)。而arrestins的介入則標(biāo)志著信號的結(jié)束，通過內(nèi)部化機(jī)制清除受體，同時(shí)激活其他信號路徑，如ERK和MAPK。這些精密的生物化學(xué)反應(yīng)共同作用，確保了阿片類受體在不同方向上的精確信號傳遞。

2. 非常規(guī)阿片類受體信號傳導(dǎo)

Gαi/o蛋白家族包含七個(gè)成員，與阿片類受體有強(qiáng)烈相互作用（圖2）。這些亞型在結(jié)構(gòu)和功能上各不相同，如Gi/o家族的成員都是PTX的底物，但Gz展現(xiàn)出獨(dú)特的生化特性。Gg作為味覺受體的內(nèi)源性傳感器，也與阿片類受體緊密相連。單個(gè)Gi/o亞型在MOR信號傳導(dǎo)中的作用不斷被揭示，例如Go亞型主導(dǎo)脊髓鎮(zhèn)痛反應(yīng)，而Gz的敲除改變了鎮(zhèn)痛耐受性。Go和Gz主要在大腦中表達(dá)，顯示出其特定的功能重要性。通過深入研究G蛋白與阿片類受體的相互作用，我們能更好地理解其復(fù)雜的作用機(jī)制，為開發(fā)新的治療策略奠定基礎(chǔ)。

3. 阿片類受體信號的其他調(diào)節(jié)劑

G蛋白，特別是Gαi/o，在細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)中扮演著關(guān)鍵角色，影響細(xì)胞生長。Gαi/o通過激活β-arrestins，調(diào)控MAPKs的特定亞型，如ERKs和JNKs。此外，JNK磷酸化可以通過Gαi調(diào)節(jié)阿片類受體的信號傳導(dǎo)。mTOR通路在阿片類藥物的內(nèi)部信號傳遞途徑多種多樣。例如，mTOR抑制劑能夠減輕由KOR衍生的厭惡反應(yīng)，顯示出藥理作用的潛在分離。作者同時(shí)強(qiáng)調(diào)了阿片類受體在細(xì)胞膜之外的信號傳遞，如內(nèi)體和高爾基體，揭示了細(xì)胞內(nèi)阿片受體激活的復(fù)雜性和重要性。

4. 阿片類受體信號的其他調(diào)節(jié)劑

在阿片類藥物的研究中，除了眾所周知的經(jīng)典受體外，還發(fā)現(xiàn)了一些非經(jīng)典受體，如MRGPRX1、MRGPRX2和ACKR3（也稱CXCR7），它們與阿片肽和小分子發(fā)生了獨(dú)特的相互作用。MRGPRX1受體能被多種阿片肽激活，例如BAM8-22；而MRGPRX2不僅對來自dynorphin的肽段敏感，也會(huì)被嗎啡等傳統(tǒng)阿片類藥物激活。另一方面，ACKR3則作為一種清除受體，幫助調(diào)節(jié)內(nèi)啡肽等物質(zhì)的水平（圖2A，圖3）。這些非典型受體的存在，不僅豐富了我們對阿片類藥物作用機(jī)制的理解，也為未來的藥物研發(fā)提供了新的方向。

圖3.非典型MRGPRX受體中的各種配體結(jié)合

5. 阿片類受體配體選擇性的結(jié)構(gòu)決定因素

在我們的大腦和身體里，存在一個(gè)龐大的“阿片家族”。這個(gè)家族由四個(gè)“家族成員”——proopiomelanocortin、proenkephalin、prodynorphin和pronociceptin——衍生出20多種內(nèi)源性阿片肽。這些肽就像是身體自產(chǎn)的鎮(zhèn)痛劑，它們通過一種特殊的“剪切”過程從不活躍的蛋白質(zhì)前體中釋放出來。

盡管這些肽大多數(shù)能夠激活三種主要的阿片受體，但它們各有所長，表現(xiàn)出不同的選擇性和信號傳遞方式。有趣的是，這些肽在結(jié)構(gòu)上有所不同，這決定了它們與受體的親和力（圖4）。例如，Nociceptin就因?yàn)橐粋€(gè)獨(dú)特的氨基酸而只選擇性地與NOPR受體結(jié)合。

圖4.內(nèi)源性配體在四個(gè)阿片類受體上的結(jié)合

6. 與藥理學(xué)上不同的小分子相互作用

阿片類受體有一個(gè)特殊的部分，它決定了不同藥物如何與其結(jié)合。這個(gè)部分對于設(shè)計(jì)特定的藥物來說很重要，但也很復(fù)雜，因?yàn)?strong>藥物需要與受體的特定位置精確結(jié)合。芬太尼和它的相關(guān)物質(zhì)是強(qiáng)效的阿片類藥物，對這些受體有強(qiáng)大的作用。通過研究這些藥物與受體的結(jié)構(gòu)，科學(xué)家們開始理解為什么芬太尼比傳統(tǒng)的嗎啡更加有效（圖5）。

此外，芬太尼類藥物還能引起β- arrestins的強(qiáng)烈活動(dòng)，這是阿片類藥物作用的另一個(gè)重要方面。通過對這些藥物結(jié)構(gòu)的研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，減少與受體特定部位的相互作用可以降低藥物的某些不良反應(yīng)，而不影響其止痛效果。

圖5. 小分子配體在四個(gè)阿片類受體上的結(jié)合

結(jié)論

近年來，基于對阿片類藥物受體的深入了解，誕生了多項(xiàng)新技術(shù)。這些技術(shù)從最初的阿片類受體晶體結(jié)構(gòu)出發(fā)，推動(dòng)了新型小分子藥物的開發(fā)，如副作用較少的PZM21。此外，結(jié)合計(jì)算生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的進(jìn)展，為治療性阿片類藥物的探索提供了新途徑，有望開發(fā)出更安全有效的鎮(zhèn)痛藥物。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.029

參考文獻(xiàn)

Che T, Roth BL. Molecular basis of opioid receptor signaling. Cell. 2023 Nov 22;186(24):5203-5219. doi: 10.1016/j.cell.2023.10.029. PMID: 37995655.

編譯作者：Ayden（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）









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