布局潛在的臨床未滿足需求的適應(yīng)癥，無意是值得鼓勵的。相較于自己關(guān)注的肝膽胰領(lǐng)域研究進(jìn)展，三陰乳腺癌（TNBC）作為難治性癌種，也逐步迎來免疫治療的曙光。且作為率先國內(nèi)上市Pd-1的Biotech企業(yè)，君實生物，一直飽受詬病的是其商業(yè)化銷售能力。但從個人角度來看，君實生物的適應(yīng)癥布局，肝癌術(shù)后輔助，此次介紹的TNBC，都是在兵家少爭之地卻又值得探索的領(lǐng)域進(jìn)行布局。那反問一句，這些領(lǐng)域如果沒有企業(yè)研發(fā)探索，將很難獲得突破。這也是企業(yè)盈利與患者獲益難以平衡的痛點，全在大的癌種，成熟的適應(yīng)癥領(lǐng)域進(jìn)行內(nèi)卷，這種非差異化的競爭是對臨床資源的巨大浪費。在此，對君實生物進(jìn)行點贊。

——快 訊——

近日，君實生物公告，公司收到國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《受理通知書》，特瑞普利單抗（商品名：拓益，產(chǎn)品代號：JS001）聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）用于 PD-L1 陽性（CPS≥1）的初治轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的治療的新適應(yīng)癥上市申請獲得受理。

早期新聞可以追溯到2023年2月20日，君實生物（1877.HK，688180.SH）宣布，由公司自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）治療首診IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床研究（TORCHLIGHT研究）已完成方案預(yù)設(shè)的期中分析，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）判定研究的主要終點達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效界值。君實生物將于近期與監(jiān)管部門溝通遞交該新適應(yīng)癥上市申請事宜。

TORCHLIGHT研究（NCT04085276）是國內(nèi)首個在晚期TNBC免疫治療領(lǐng)域取得陽性結(jié)果的III期注冊研究。這項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究，旨在首診IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC患者中比較特瑞普利單抗聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）與安慰劑聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的療效和安全性。

根據(jù)本研究期中分析結(jié)果，與注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）相比，特瑞普利單抗聯(lián)合注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）用于首診IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC患者可顯著延長PD-L1陽性人群的無進(jìn)展生存期（PFS），同時，全人群和PD-L1陽性人群的次要終點——總生存期（OS）也顯示出明顯獲益趨勢。特瑞普利單抗安全性數(shù)據(jù)與已知風(fēng)險相符，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。關(guān)于詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)，君實生物將在近期的國際學(xué)術(shù)大會上公布。 ?

——高危早期TNBC免疫研究進(jìn)展——

2021年，ASCO發(fā)表了乳腺癌新輔助化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療指南。免疫治療方面，2022年04月13日，Journal of?clinical oncology發(fā)表了“免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗在高危早期三陰性乳腺癌治療中的應(yīng)用：ASCO指南快速建議更新”。

來自文獻(xiàn)1

2022 ASCO大會上也口頭報告了KEYNOTE-522研究的探索性分析結(jié)果。

來自文獻(xiàn)2

背景

2021年，ASCO發(fā)表了乳腺癌新輔助化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療指南。免疫治療，則是KEYNOTE-522研究結(jié)果公布，鑒于KEYNOTE-522試驗無事件生存期(EFS)的顯著統(tǒng)計學(xué)差異結(jié)果，構(gòu)成了ASCO指南關(guān)于帕博利珠單抗在高危早期TNBC治療中更新的強烈證據(jù)。

2022年ASCO指南更新建議：對于T1cN1-2或T2-4N0（II期或III期）TNBC患者，專家組建議新輔助治療使用帕博利珠單抗（200 mg 每3周一次或400 mg 每6周一次）聯(lián)合化療，術(shù)后繼續(xù)接受帕博利珠單抗輔助治療。帕博利珠單抗輔助治療可與放療同時或在放療完成后給藥。鑒于與帕博利珠單抗治療相關(guān)的irAE可能為重度和永久性，因此需要仔細(xì)篩選并管理常見毒性。

先前的研究表明，殘余癌癥負(fù)擔(dān)（RCB）在量化新輔助化療后殘余疾病的程度方面具有預(yù)后價值。在這一探索性分析中，研究者在KEYNOTE-522中評估了RCB的EFS。我們再來回顧下2022 ASCO大會上公布的該研究數(shù)據(jù)。

研究設(shè)計

KEYNOTE-522隨機(2:1)、雙盲、安慰劑對照試驗數(shù)據(jù)的第四次中期分析結(jié)果發(fā)表。1174例早期（Ⅱ期或Ⅲ期）三陰性乳腺癌患者以2:1隨機分為兩組，兩組分別接受：4個周期的帕博利珠單抗（Q3W，200 mg）或安慰劑+紫杉醇和卡鉑新輔助治療，之后序貫接受4個周期的帕博利珠單抗或安慰劑+多柔比星-環(huán)磷酰胺或表柔比星-環(huán)磷酰胺治療。確定手術(shù)后，患者接受最多9個周期、每3周一次的帕博利珠單抗（帕博利珠單抗-化療組）或安慰劑（安慰劑-化療組）輔助治療；或直到復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可接受的毒性。

雙主要終點是pCR和EFS。手術(shù)時由當(dāng)?shù)夭±韺W(xué)家評估RCB。以治療為協(xié)變量，基于Cox回歸模型評估RCB類別（RCB-0、-1、-2、-3，對應(yīng)于越來越大的殘留癌）與EFS之間的相關(guān)性。

研究設(shè)計

基線數(shù)據(jù)，ITT人群

結(jié)果

數(shù)據(jù)截止時（2021年3月23日），中位隨訪時間為39.1個月。EFS分別為RCB-0的HR為0.70（0.38-1.31），RCB-1的HR為0.92（0.39-2.20），RCB-2的HR為0.52（0.32-0.82），RCB-3的HR為1.24（0.69-2.23）。

兩組患者中最常見的EFS事件是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，在所有RCB類別中，帕博利珠單抗組較少發(fā)生。

結(jié)論

RCB評分增加與EFS惡化相關(guān)。帕博利珠單抗組中殘留疾病患者的RCB值較低，包括RCB-3患者較少。在RCB-0、-1和-2類中，與單純化療相比，帕博利珠單抗+化療延長了EFS；小樣本量限制了RCB-3類別的進(jìn)一步解釋。雙臂廣泛殘留疾?。≧CB-3）的小部分患者預(yù)后不良，分別為5.1%和6.7%。這些結(jié)果強調(diào)了帕博利珠單抗新輔助治療對提高早期TNBC患者生存率的重要性。

個人觀點

無論是胰腺癌、膽管癌，還是本次介紹的TNBC，系統(tǒng)性治療藥物進(jìn)展是非常艱難的。慣常采用的突破性療法的選擇必然是在較少治療進(jìn)展的后線，或頑疾。而后線治療想要獲得陽性結(jié)果，可謂是艱難的。

而鑒于免疫已經(jīng)拓展到其他實體瘤圍手術(shù)期的當(dāng)下，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案在新輔助和輔助階段進(jìn)行TNBC拓展，從現(xiàn)有理論來講，能夠發(fā)揮免疫長期獲益的優(yōu)勢，也能保證成功的可能性，雖然一定會有些勝之不武的爭議，但進(jìn)步慣常都是從跬步積累開始的。像DS-8201的劃時代產(chǎn)品，還是難。但DS-8201在藥物進(jìn)展迅速的Her2陽性乳腺癌領(lǐng)域的探索，也是從后線向一線進(jìn)行的拓展，同時，也有值得借鑒之處：

——TNBC 中國市場規(guī)?！?/strong>

三陰性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中的占比為 15%，全球TNBC發(fā)病人數(shù)由 2015 年的29.4萬人增加至2019年的32.0萬人，年復(fù)合增長率為 2.1%。?

中國TNBC發(fā)病人數(shù)在 2015 年到 2019 年以 1.8%的年復(fù)合增長率由 4.6 萬人增加至 4.9 萬人。預(yù)計到 2024 年新發(fā)人數(shù)將達(dá)到 5.3 萬，其復(fù)合年增長率為1.5％。新發(fā)人數(shù)將以 1.0%的復(fù)合年增長率持續(xù)增長，并于 2030?年達(dá)到 5.6 萬。?

整體而言，發(fā)病率并不高。以此小適應(yīng)癥為主要的臨床試驗選擇，也是期望通過突破性研究獲得快速審批。

中國三陰性乳腺癌新發(fā)病人數(shù)，2015-2030E

讓我們接下來看下中國TNBC市場規(guī)模，在 2015 年的市場規(guī)模為 32 億元人民幣，并在 2019 年增長至 46 億元人民幣。目前中國有 PARP 抑制劑（在卵巢癌的治療方面，PARP 抑制劑令人期待）、 PD-1/L1 等靶向治療和免疫治療產(chǎn)品正處于臨床階段，預(yù)計隨著新型療法的不斷獲批，未來三陰性乳腺癌藥物市場在2024 年達(dá) 63 億元人民幣， 2030 年達(dá) 103 億元人民幣，期間年復(fù)合增長率為 8.7%。

目前，TNBC侵襲性強，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，確診后的生存期通常不超過20個月，5年生存率不足15%。TNBC對激素療法和靶向治療都不敏感，一般按照預(yù)后較差的乳腺癌進(jìn)行常規(guī)治療，標(biāo)準(zhǔn)療法是術(shù)后使用含有蒽環(huán)類或紫杉醇類的新輔助化療。由于TNBC患者的ER受體、PR受體或HER2受體存在多種亞型，即便是同一治療方案，不同患者的應(yīng)答水平也有很大差異大，而且多數(shù)患者很快會產(chǎn)生耐藥性。

所以，針對于TNBC的治療，仍然任重道遠(yuǎn)。

參考文獻(xiàn)

1.?Larissa A. Korde, Mark R. Somerfield, Dawn L. Hershman, et al. Use of Immune Checkpoint Inhibitor Pembrolizumab in the Treatment of High-Risk, Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. DOI: 10.1200/JCO.22.00503?Journal of Clinical Oncology

2.?Lajos Pusztai, Carsten Denkert, Joyce O'Shaughnessy, et al. Event-free survival by residual cancer burden after neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for early TNBC: Exploratory analysis from KEYNOTE-522. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 503). DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.503