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瘦素是一種脂肪因子激素，是能量穩(wěn)態(tài)、食欲和代謝的關鍵調節(jié)因子。最近的研究表明其在男性生育能力中的作用。研究人員概述了瘦素、瘦素受體和信號通路在男性生育力背景下的相互作用，揭示了瘦素對生殖健康的多方面影響。

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瘦素(leptin，Lp)是最近發(fā)現的一種蛋白質類激素，由ob基因編碼，主要由脂肪細胞分泌，一直以來被認為是抑制肥胖的主要物質。它通過與下丘腦部位相應受體的結合，參與機體對食物攝入、能量消耗、脂肪代謝等的調節(jié)作用。新近研究發(fā)現，瘦素還在機體的神經內分泌、生殖、免疫活動等調節(jié)過程中發(fā)揮著重要作用。

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瘦素的結構

瘦素 (leptin，Lp)是肥胖基因蛋白產物瘦蛋白上一個16kD的非糖基化蛋白類激素有分泌蛋白的特征，大部分為親水性序列。其分子的氨基端帶有由21個氨基酸殘基組成的信號肽序列，引導瘦蛋白進入分泌途徑：進入血清中的成熟瘦素是切掉信號肽后由146個氮基酸殘基組成的瘦素分子。瘦素在翻譯后沒有糖基化、巰基化等修飾過程，但形成分子內二硫鍵，二硫鍵的結構對瘦素分子的正確折疊、與受體結合等方面有重要作用。瘦素分子的二級結構中含有 ?α-螺旋和β-折疊；三級結構認為是球狀結構，除氨基酸端信號膚序列外沒有其它跨膜結構:經不同的方法測定顯示，瘦素分子的4個α-螺旋呈升-升-降-降排列，形成一個獨特的四螺旋束結構。

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瘦素受體

瘦素受體(leptinreceptor，LR)屬于I類細胞因子受體家族，廣泛分布于中樞和外周組織。LR為單跨膜受體，由胞外、跨膜和胞內三個結構域構成。根據胞內結構域氨基酸序列及長短的不同，將LR分為長型、短型和可溶型三種亞型。已發(fā)現的LRa、LRb、LRc、LRd、LRe 和LRf 6種瘦素受體的異形體均是由 db 基因轉錄后剪接而來。

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長型LR含有胞內信號傳導區(qū)，主要分布于下丘腦中能表達神經肽Y的細胞表面，真正具有信號轉導功能。它的的信號轉導主要通過JAK-STAT 途徑，引發(fā)胞內級聯反應，最終通過改變核內相關基因的轉錄來實現瘦素的調節(jié)功能。

小鼠LR是由894個氨基酸組成的蛋白質分子，為跨膜受體；人的LR由1165個氨基酸殘基構成，與小鼠有將近80%的同源性小鼠LR包括一個高度保守的脯氨酸富集的Box1和兩個半開放的Box2基序。Box1和Box2基序是JAKS的結合位點，然而也有研究表明只有Box1和近細胞膜的氨基酸序列對于JAKs的激活是必需的。盡管Box2亞基對于JAK激酶的激活不起作用，但如果沒有Box2亞基，中樞神經系統(tǒng)細胞內STATS 信號通路也不能被誘導。

瘦素對生育的影響

瘦素可能是連接能量動態(tài)平衡和生殖旁分泌介質，對青春期的啟動、維持下丘腦-垂體- 睪九性腺軸的相互作用等生理過程可能有一定的作用。研究發(fā)現，由于下丘腦、垂體、睪丸、精子均存在Leptin受體，因此Leptin可以作用于下丘腦-垂體-睪丸性腺軸及生殖細胞等不同水平，進而影響機體的生殖功能。

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有研究發(fā)現，下丘腦分泌 GnRH的神經元細胞上存在Ob-Rb 的表達。生理狀態(tài)下Leptin主要作用于下丘腦，并參與下丘腦對GnRH分泌的調控，可促進下丘腦弓狀核神經元脈沖性分泌GnRH，此調控有一定的劑量依賴效應。同時，Leptin通過對下丘腦的作用而影響 FSH、LH、ACTH、皮質醇和GH的分泌和濃度調節(jié)，其正向或負向調節(jié)主要取決于機體主導的生理狀態(tài)。此外，Leptin對垂體前葉也有直接作用，通過一氧化氮合酶 (NOS)活化促進垂體中LH、FSH釋放，并能調節(jié)體細胞生長分化。ob/ob小鼠因為ob基因缺陷而不能產生內源性Leptin，并以低促性腺功能型性腺功能低下、不育和肥胖為主要特征。動物實驗提示，缺少內源性 Leptin的雄性ob/ob小鼠補充Leptin后睪丸重量及精子數量比對照組顯著增加，治療后可使其恢復正常體重和生自能力，此外Leptin或其活性片段的系統(tǒng)給藥可以促使大鼠和ob/ob 小鼠體內 FSH 和LH 分。這些研究說明Leptin與性腺軸及生殖功能存在密切關系。

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Leptin對睪削的分泌同樣有重影響。嚙齒類動物和人類睪丸均有Leptin及受體表達。有研究發(fā)現，在體外培養(yǎng)的大鼠睪丸間質細胞，Leptin可抑制hCG對睪副分泌的促進作用，并引起局部削缺乏。通過DNA合成定分析、免疫細胞化學檢測發(fā)現，Leptin介導的間質細胞數量下降是通過抑制細胞分、增加間質細胞分化因子的mRNA表達來實現的。

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目前認為，Leptin受體在睪丸組織表達的部位具有種屬特異性。針對男性不育患者Leptin水平研究發(fā)現：無精子癥患者血清Leptin水平明顯高于精液質量正常男性。亦有研究對阻癥特發(fā)性少弱精子癥以及正常對照人群研究發(fā)現，血清Leptin水平和體重指數(BMI)正相關，與抑制素B、總水平及性激素結合蛋白成負相關，與不育年限、隱睪史、精索靜脈曲張史、睪丸體積、FSH和LH水平以及精子參數均無關。根據這一結果推測，Leptin對抑制素B的影響既不是直接通過性腺軸起作用，也不是直接影響睪丸支持細胞分泌，而是可能通過降低睪酮水平來調節(jié)支持細胞功能。

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