NF-kB信號通路

NF-kB在細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達中起關(guān)鍵性的調(diào)控作用，它調(diào)控的基因編碼急性期反應(yīng)蛋白、細(xì)胞因子、細(xì)胞粘附分子、免疫調(diào)節(jié)分子、病毒瘤基因、生長因子、轉(zhuǎn)錄和生長調(diào)控因子等。通過調(diào)控多種基因的表達，NF-kB參與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、腫瘤發(fā)生等多種生物進程。

NF-κB信號通路，由受體和受體近端信號銜接蛋白， IκB激酶復(fù)合物， IκB蛋白和NF-κB二聚體構(gòu)成。當(dāng)細(xì)胞受到各種胞內(nèi)外刺激后，IκB激酶被激活，從而導(dǎo)致IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后IκB蛋白被降解， NF-κB二聚體得到釋放。NF-κB二聚體通過各種翻譯后的修飾作用而被進一步激活，并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中。在細(xì)胞核里，它與目的基因結(jié)合，以促進目的基因的轉(zhuǎn)錄。

NF-κB信號通路包括經(jīng)典信號通路和非經(jīng)典信號通路，其中，經(jīng)典信號通路的活動過程是：靜止?fàn)顟B(tài)時，NF-kB以無活性的潛在狀態(tài)存在于細(xì)胞漿中,它與抑制因子IkB結(jié)合組成一個三聚體p50-p65-IkB，在IkBs激酶（IKK）催化IkBs的兩個保守的絲氨酸殘基磷酸化， IkBs在SCF-E3泛素化酶復(fù)合體的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解，活化的NF-kB轉(zhuǎn)位到核內(nèi)與與其相關(guān)的DNA基序結(jié)合以誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄；廣泛的IkBs家族也包括P50和P52前體形式的NF-kB1和NF-kB2，分別是P105和P100。除了P50和P52序列外，這些前體還包括IkB樣的錨蛋白區(qū)，它抑制與其相關(guān)的NF-kB亞單位的活性。從前體產(chǎn)生P50和P52的過程還沒有被人完全的理解，但他需要翻譯時和翻譯后的蛋白酶的加工處理活動。在翻譯的同時有就會組成性的產(chǎn)生約等量的P50和P105，雖然這時P50還沒有加工完成。P52的產(chǎn)生主要但不完全是由于信號誘導(dǎo)的P100的加工完成的。不像是IkBa、IkBβ、IkBε的降解，信號誘導(dǎo)的磷酸化及加工P100成P52不需要經(jīng)典的IKK-γ依賴的信號途徑。IKK-a和NF-kB誘導(dǎo)激酶（NIK）是必不可少的，但IKK-β和IKK-γ是不需要的。

以上通路中的重要轉(zhuǎn)錄因子及靶點如下：

一、NF-kB家族

NF-κB家族由P50、P52、P65、c-Rel和RelB五個成員組成。它們分別由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因進行編碼。每個成員都有一個N端Rel同源結(jié)構(gòu)域（RHD），負(fù)責(zé)其與DNA結(jié)合以及二聚化。在P65、c-Rel和RelB中，存在著轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域——TAD，對基因表達起正向調(diào)節(jié)的作用。P50和P52不存在轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域，它們的同型二聚體可以抑制轉(zhuǎn)錄。

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二、IκB蛋白家族

IκB蛋白家族包括八個成員：IκBα、IκBβ、IκBγ、 IκBζ(zeta) 、IκBε、Bcl-3、p100和p105 。主要是在細(xì)胞質(zhì)中與NF-κB二聚體結(jié)合，并對信號應(yīng)答具有重要作用。這些蛋白存在錨蛋白重復(fù)區(qū)域（即多個緊密相連的鉤狀重復(fù)序列，每個重復(fù)序列含有33個氨基酸 ）。

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三、IκB激酶復(fù)合物

主要包括IKKα/IKK1 (CHUK) 、IKKβ/IKK2(IKBKB) ，調(diào)節(jié)亞基是NEMO，在某些特定的NF-κB ?信號通路中，IKKα和IKKβ是選擇性需求的。

?

四、IKK復(fù)合物的上游信號

?? 很多胞外刺激信號都可以引起NF-κB 信號通路的激活：

①前炎性細(xì)胞因子，如TNFα、IL-1；

②與細(xì)胞分裂、增殖有關(guān)的因素，如抗原、植物血凝素（PHA）、刀豆素A（ConA）和佛波酯（PMA）；

③細(xì)菌毒性產(chǎn)物L(fēng)PS、病毒、雙鏈RNA等；

④物理化學(xué)因子，如紫外線、吐根堿、放線菌酮等；

⑤致凋亡因子，如離子射線、化療藥物。???

IKK復(fù)合物的上游信號銜接蛋白包括TRAFs即TNF受體相關(guān)因子，RIPs即受體作用蛋白；IKK復(fù)合物的激酶包括TAK1即TGFβ-激活性激酶1，NIK即NF-κB誘導(dǎo)激酶。

TNF受體相關(guān)因子TRAFs家族成員是一大類胞內(nèi)接頭蛋白，能直接或間接與多種TNF 和IL-1/Toll-like 受體家族成員結(jié)合。介導(dǎo)多種下游信號通路的信號傳導(dǎo) ，其中包括NF-κB 信號通路。從而影響細(xì)胞的生存、增殖、分化和死亡，并參與多個生物學(xué)過程的調(diào)控。TRAF蛋白家族一共有7個成員，分別是TRAF1、 TRAF2、 TRAF3、TRAF4、 TRAF5、 TRAF6、 TRAF7。

TRAF3是既可以介導(dǎo)NF-κB經(jīng)典信號通路，也可以介導(dǎo)非經(jīng)典信號通路。在經(jīng)典信號通路中，? 其可以與受體直接作用激活I(lǐng)KK復(fù)合物。而在非經(jīng)典信號通路中， TRAF3通過NIK（NF-κB誘導(dǎo)激酶）激活I(lǐng)KKα，從而激活信號通路。

RIPs是經(jīng)典NF-κB信號途徑中的關(guān)鍵的銜接蛋白。RIPs既可以通過蛋白結(jié)合區(qū)域直接作用于信號通路的上游，也可以通過與NEMO結(jié)合激活I(lǐng)KK復(fù)合物。并且，在大多數(shù)的TRAF依賴型信號通路中， RIPs都被牽涉其中。RIP蛋白家族一共有7個成員，分別為RIP1-7。RIP1（作為一個死亡結(jié)構(gòu)域和NEMO的銜接蛋白）與RIP2（作為一個CARD到NEMO的銜接蛋白），在一些NF-κB經(jīng)典信號通路中扮演著類似的角色。通過與NEMO結(jié)合，RIP蛋白招募IKK復(fù)合物。通過NEMO的寡聚化或泛素化依賴機制直接介導(dǎo)IKK復(fù)合物的激活。

TAK1和NIK作為IKK激酶出現(xiàn)在NF-κB信號通路中。其中，在經(jīng)典信號通路中， TAK1被涉及。而在非經(jīng)典信號通路中， NIK有誘導(dǎo)IKKα激活和P100磷酸化的作用。

五、IKK復(fù)合物

IKKα、 IKKβ和 NEMO共同組成了IKK復(fù)合物

IKKα：在經(jīng)典的NF-κB信號途徑中， IKKα并不是必需的。它在NF-κB 受體活化因子( RANK) 引起NF-κB 活化轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及NF-κB 活化變更途徑中是必需的。IKKα的缺失可導(dǎo)致許多發(fā)育上的缺陷。

?IKKβ：IKKβ是促炎癥反應(yīng)因子刺激誘導(dǎo)NF-κB 的激活的主要激酶。IKKβ缺陷的細(xì)胞對TNFα和IL-1 等刺激不會引起NF-κB 的活化。IKKβ的活化是避免因局部缺血或充血引起嚴(yán)重炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致多組織功能喪失所必需的。

NEMO：在經(jīng)典的NF-κB信號通路中， NEMO是必需的。NEMO可能通過與IKKβ和IKKα的直接作用而介導(dǎo)IKK復(fù)合物的組裝, 并且還能促進IκB 蛋白與IKK激酶復(fù)合物的相互作用。

IKK的酶作用底物: IKKα、IKKβ可磷酸化IκBα絲氨酸32、36和 IκBβ的絲氨酸19、23。其中，作為IKK的酶作用底物， IκBα要優(yōu)于IκBβ。大多數(shù)情況下，IκBβ降解速度比IκBα慢。IKKα可以磷酸化P100的絲氨酸672。

六、IκB蛋白

IκB蛋白的主要作用是掩蓋NF-κB的核定位信號，阻止其入核，及其與DNA的結(jié)合，使NF-κB以非活化形式存在于細(xì)胞的胞質(zhì)中 。典型的IκB蛋白包括：IκBα, IκBε和IκBβ；前體IκB蛋白包括：p100 和 p105；非典型的IκB蛋白包括：IκBζ 和? Bcl-3。

七、NF-κB的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用

包括P65的磷酸化調(diào)節(jié)和P65的乙酰化調(diào)節(jié)、P53對轉(zhuǎn)錄的競爭性調(diào)節(jié)，GSK3β對轉(zhuǎn)錄的間接調(diào)節(jié)；NF-κB轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中的常見的激酶：PKA（蛋白激酶A），MSK1和MSK2（分裂素和壓力激活激酶 ）。

八、NF-κB二聚體

一般， NF-κB是以二聚體的形式存在的，而它的二聚體又有兩種存在方式。NF-κB二聚體與IκB蛋白結(jié)合；NF-κB二聚體與DNA結(jié)合。

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