小鼠有效，人有用嗎？Senolytics明星抗衰組合研究新進(jìn)展
“達(dá)沙替尼+槲皮素”作為經(jīng)典抗衰治療Senolytics療法的第一個組合藥物，對它們的研究涉及細(xì)胞衰老[1]、炎癥[2]、認(rèn)知障礙[3]、肌肉肥大[4]等各個方面。但令人沮喪的是，這些研究都還只在小鼠階段，那么它們能否用到人類抗衰治療上呢？用在人身上又是否安全呢？
今天這篇對人類近親——非人靈長類動物（NHP）間歇性使用達(dá)沙替尼和槲皮素的研究[5]或許能給我們一些參考。
這項(xiàng)發(fā)表在GeroScience 上的研究使用了16只中年食蟹猴作為研究對象，比起小鼠，它們跟人類的親緣關(guān)系更近，實(shí)驗(yàn)結(jié)果對于人體的臨床應(yīng)用參考性更強(qiáng)。
圖注：實(shí)驗(yàn)過程圖，從第六個月開始對實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行熱量限制。
PART 1 從小鼠到猴子，達(dá)沙替尼+槲皮素抗衰效果依然不俗
研究團(tuán)隊連續(xù)兩天給食蟹猴5 mg/kg達(dá)沙替尼+50 mg/ kg槲皮素，給藥每月進(jìn)行一次，持續(xù)5個月。最后實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，間歇性給藥使食蟹猴的衰老標(biāo)志物和其他健康指標(biāo)得到改善。
實(shí)驗(yàn)組中，動物皮下組織中的衰老標(biāo)志物 p16和 p21基因表達(dá)在三個月時顯著降低。在五個月時，實(shí)驗(yàn)組中動物皮下脂肪組織中凋亡相關(guān)基因BAX顯著高于對照組，這都表明食蟹猴的衰老狀況得到了改善。 
圖注：三個月后皮下脂肪組織中p16 ( A ) 和p21( B )的基因表達(dá)在實(shí)驗(yàn)組中減少。D+Q為達(dá)沙替尼+槲皮素給藥組，VEH為對照組；Baseline是實(shí)驗(yàn)開始時，3 Months為實(shí)驗(yàn)3個月時。
衰老往往還伴隨著免疫能力下降，體內(nèi)促炎癥的細(xì)胞因子增加，因此研究人員還評估了免疫細(xì)胞在達(dá)沙替尼+槲皮素治療過程中的變化。結(jié)果顯示，達(dá)沙替尼+槲皮素具有抗炎作用，實(shí)驗(yàn)組動物的免疫細(xì)胞數(shù)量持續(xù)減少。
腸道粘膜屏障功能的喪失和微生物抗原易位到門靜脈和體循環(huán)中是衰老的特征之一[6]，血漿中的LBP-1 是該炎癥過程的生物標(biāo)志物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼+槲皮素（D + Q）顯著降低了 LBP-1，但腸道中微生物組并沒有顯著變化。這表明，D + Q在不改變粘膜或糞便微生物組的情況下改善腸屏障生物標(biāo)志物。
圖注：達(dá)沙替尼+槲皮素和熱量限制在在不改變粘膜或糞便微生物組的情況下改善腸屏障生物標(biāo)志物。（A）脂多糖結(jié)合蛋白（LBP-1）；（B）循環(huán)脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP-1）；（C）循環(huán)免疫球蛋白（IgA），它們的降低都表示腸道屏障功能的改善。
實(shí)驗(yàn)還評估了 D + Q 對腎功能指標(biāo)的影響，發(fā)現(xiàn)五個月D + Q顯著降低了血液尿素氮 (BUN) 的循環(huán)濃度，說明其對腎臟參數(shù)有一定的改善。另外實(shí)驗(yàn)動物身體成分和代謝綜合征檢測中發(fā)現(xiàn)，D+Q使得腹部內(nèi)臟：皮下脂肪比率降低，表示D+Q有改善腹部脂肪組織分布的趨勢。
PART 2達(dá)沙替尼+槲皮素+熱量限制，抗衰效果提升！
過去廣泛的研究表明，熱量限制（CR）堪稱改善健康壽命和代謝功能障礙的金標(biāo)準(zhǔn)。在靈長類動物實(shí)驗(yàn)中熱量限制都能減緩與年齡相關(guān)的疾病發(fā)生并且延長壽命。因此，這項(xiàng)研究還探討了D+Q和10%熱量限制的聯(lián)合作用對衰老的影響。
達(dá)沙替尼+槲皮素的治療和熱量限制協(xié)同作用，使衰老相關(guān)SASP標(biāo)志物PAI1和MMP-9減少[7]，這說明熱量限制增強(qiáng)了D+Q的抗衰作用。
圖注：D+Q和CR相互作用減少衰老相關(guān)標(biāo)志物PAI1（左）和MMP-9（右）。
實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，間歇性D+Q治療和CR的組合進(jìn)一步減少了循環(huán)中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和總白細(xì)胞，也就是說D+Q+CR使得動物維持更健康的免疫特征。
圖注：達(dá)沙替尼+槲皮素+熱量限制可以減少循環(huán)免疫細(xì)胞數(shù)量。Pre-CR表示在熱量限制之前。（A）總白細(xì)胞數(shù)目；（B）嗜中性粒細(xì)胞；（C）嗜堿性粒細(xì)胞（以上都是免疫細(xì)胞）。
另外，熱量限制之后，實(shí)驗(yàn)組中的腸道炎癥標(biāo)志物L(fēng)BP-1 降低更加明顯，并且D+Q和CR之間的相互作用使得糖化血紅蛋白 A1c（檢測糖尿病的生物指標(biāo)之一）顯著降低。
圖注：代謝綜合征和身體成分測量。D+Q+CR降低A1c，D+Q和CR能降低腹部內(nèi)臟：皮下脂肪比率，能改善脂肪分布趨勢。
總的來說，熱量限制的協(xié)同下，間歇性達(dá)沙替尼+槲皮素給藥的抗衰效果進(jìn)一步增強(qiáng)。
最后，派派想說，雖然這項(xiàng)研究的樣本量較少（9只實(shí)驗(yàn)組動物，其中糖尿病動物只有3只），但是不管是實(shí)驗(yàn)動物還是實(shí)驗(yàn)結(jié)果，這項(xiàng)對“達(dá)沙替尼+槲皮素”的長期研究都算是抗衰界的一個好消息，也讓這對明星抗衰組合早日應(yīng)用到人類抗衰上充滿期待。
尤其是文章中提到，在接受D+R治療的動物中，糖尿病動物的衰老標(biāo)志物減少是非糖尿病動物的3倍！這或許也是一縷微弱的曙光，表示糖尿病人群有望從抗衰治療中獲益更多。
——TIMEPIE——
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參考文獻(xiàn)
[1] Zhang P, Kishimoto Y, Grammatikakis I, et al. Senolytic therapy alleviates Aβ-associated oligodendrocyte progenitor cell senescence and cognitive deficits in an Alzheimer's disease model. Nat Neurosci. 2019;22(5):719-728. doi:10.1038/s41593-019-0372-9
[2] Islam MT, Tuday E, Allen S, et al. Senolytic drugs, dasatinib and quercetin, attenuate adipose tissue inflammation, and ameliorate metabolic function in old age. Aging Cell. 2023;22(2):e13767. doi:10.1111/acel.13767
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[5] Ruggiero, A.D., Vemuri, R., Blawas, M. et al. Long-term dasatinib plus quercetin effects on aging outcomes and inflammation in nonhuman primates: implications for senolytic clinical trial design. GeroScience (2023).
[6] Vemuri R, Sherrill C, Davis MA, Kavanagh K. Age-related colonic mucosal microbiome community shifts in monkeys. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021;76(11):1906–14.
[7] Roh JH, Huang Y, Bero AW, Kasten T, Stewart FR, Bateman RJ, Holtzman DM. Disruption of the sleep-wake cycle and diurnal fluctuation of β-amyloid in mice with Alzheimer’s disease pathology. Sci Transl Med. 2012;4(150):150ra22-ra22.
