近年來，衰老這個議題在我國受到了越來越多的關(guān)注，也從朋友圈中的“震驚體文學(xué)”，變成了科學(xué)家們孜孜不倦地想要攻克的學(xué)術(shù)問題，涌現(xiàn)出了許許多多重磅的抗衰研究。

但在2005年時，我國的抗衰研究還是一片荒漠。彼時，一位對衰老頗感興趣的計算生物學(xué)家自美國歸來，打算開展抗衰研究時，卻發(fā)現(xiàn)國內(nèi)對該方向的研究并沒有足夠的重視，也沒有任何人或機構(gòu)愿意為她投資。

但這位科學(xué)家卻堅信，我們不但需要研究這個問題，還必須在中國社會的背景下研究這個問題。事實證明她是對的。2021年第七次人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國60歲及以上人口已超2.6億，65歲及以上人口占比超過14% 的“深度老齡化”城市高達149個。據(jù)《人民日報》報道，到2050年前后，我國60歲以上的老年人口占比將達到34.9%，屆時用于老年人醫(yī)療、養(yǎng)老的GDP占比將從2015年的7.33％躍升至26.24％。老年人口數(shù)量多、老化速度快的嚴(yán)峻未來，使得日益加深的老齡化成了橫亙在國家和社會發(fā)展之路上的一大難題。

而這位頗有遠(yuǎn)見的科學(xué)家，就是計算生物學(xué)與衰老生物學(xué)領(lǐng)域最具代表的科學(xué)家、北京大學(xué)終身教授韓敬東。她通過對衰老系統(tǒng)生物學(xué)十幾年如一日的研究，發(fā)現(xiàn)了長壽通路過氧化物酶體途徑、提出了經(jīng)典模式生物線蟲代謝物MI(肌醇異構(gòu)體之一)延緩衰老的全新通路、構(gòu)建了衰老過程中基因表達動態(tài)，并開創(chuàng)性開發(fā)了最適合國人的衰老時鐘……在時光派2021年的衰老干預(yù)年會上，她還分享了最近的研究方向lncRNAs（長非編碼RNA）。這些成果推動了我國抗衰研究的發(fā)展，為解決老齡化問題提供了新的切入點。

不懂計算生物學(xué)的程序員，

不是好抗衰學(xué)者

韓敬東教授的個人履歷頗為傳奇。

1991年，她從中國藥科大學(xué)畢業(yè)后，赴美國著名醫(yī)學(xué)院阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院讀博，主修分子藥理學(xué)。但她畢業(yè)后卻沒有從事藥學(xué)相關(guān)工作，而是進入了與專業(yè)風(fēng)馬牛不相及的IT行業(yè)，轉(zhuǎn)行當(dāng)了一個軟件開發(fā)工程師，也就是我們現(xiàn)在說的程序員。

雖然之后一直從事IT相關(guān)工作，但韓教授卻非常瀟灑地一年換一家公司。連換三家公司后，韓教授又決定讀書繼續(xù)深造，并順利進入了哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后研究，主攻計算系統(tǒng)生物學(xué)，從此開啟了她和抗衰研究的不解之緣。

在哈佛的研究生涯中，韓教授希望能找到一種基本原理，能夠解釋所有生物網(wǎng)絡(luò)設(shè)計原則，卻苦不得法。某天，她在分析蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)時，突然福至心靈，想到所有物種都避不開衰老的命運，并且?guī)缀跛屑膊“ò┌Y也都和衰老密切相關(guān)，因此衰老很可能就是她一直在苦苦尋求的答案。

為了搞清楚衰老到底是怎么回事，韓教授閱讀了1000多篇相關(guān)論文，結(jié)果問題不但沒解決，反而越來越多了：不同組織的衰老是否同步？導(dǎo)致個體老齡化異質(zhì)性的主要因素是什么？衰老和衰老異質(zhì)性何時開始？

2005年，從哈佛回來后的韓教授，雄心勃勃地打算從計算生物學(xué)角度研究衰老，卻被兜頭潑了盆冷水?！霸S多同行對我說，這不算是一個科學(xué)研究領(lǐng)域?！表n教授回憶說。

但韓教授在海外的見聞，使她堅信“即使我們不能馬上獲得令人吃驚的成果，也不能立即知道這些研究未來有何用處，但在中國開展衰老相關(guān)的研究，依然是十分迫切的”。

在回國后的頭五年中，頂著不被認(rèn)同和缺乏資金的壓力，韓教授對衰老過程中基因如何相互作用開展了研究，也做出了一些成果。但因為缺乏支持，很多工作難以順利展開。

好在機會往往留給有準(zhǔn)備的人。2010年，中科院—馬普學(xué)會計算生物學(xué)伙伴研究所計劃使用計算方法，從龐大的基因和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)進行研究，以更好地了解細(xì)胞和人體的衰老過程。計算、衰老，都是韓教授的強項，于是韓教授被任命為該項目的試點負(fù)責(zé)人，她的抗衰研究也從此進入了正軌。

在衰老研究世界里探尋自我足跡

在就任中科院-馬普所項目負(fù)責(zé)人的兩年后（2012年），由韓敬東教授主導(dǎo)的一項重磅研究便發(fā)表于國際TOP期刊《PNAS》，該研究不僅在更加表觀的層面上（轉(zhuǎn)錄組）肯定了飲食措施對衰老的干預(yù)作用，更是發(fā)現(xiàn)了一條被學(xué)界忽視已久的重要長壽通路——過氧化物酶體途徑[1]。

此后，韓教授團隊的各項研究成果更是噴薄而出，且廣泛涉獵了衰老科學(xué)的多個問題，用韓教授自己的話來說就是：“系統(tǒng)生物學(xué)家永遠(yuǎn)不知道數(shù)據(jù)會把你引向何方”。

在衰老機制研究上，韓敬東教授發(fā)現(xiàn)線蟲代謝物MI(肌醇異構(gòu)體之一)延緩衰老的全新通路[2]，并開創(chuàng)性利用系統(tǒng)生物學(xué)方法構(gòu)建、動態(tài)模擬了飲食限制(DR)對衰老的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)DR協(xié)同調(diào)控AMPK、TOR和IIS三個經(jīng)典衰老相關(guān)信號通路后，通路間的信號網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)“年輕態(tài)”，其協(xié)同調(diào)控可理論上延長線蟲壽命200%！若直接類比人類壽命，相當(dāng)于百歲老人壽命完全有可能突破，達到300歲[3]！

圖注：DR與長壽效應(yīng)間存在調(diào)節(jié)與相互作用

此外，通過開發(fā)計算系統(tǒng)生物學(xué)算法，韓教授課題組還首次成功構(gòu)建了衰老過程中基因網(wǎng)絡(luò)動態(tài)及模塊間調(diào)控通路[4]，并基于該發(fā)現(xiàn)開展系列表觀遺傳學(xué)與衰老關(guān)聯(lián)的研究，發(fā)現(xiàn)并證實組蛋白去甲基化酶UTX在衰老與壽命調(diào)控中的重要作用[5]，以及廣泛的基因體組蛋白乙?；揎棇σ种菩∈?、人類大腦衰老過程中炎癥反應(yīng)的重要作用[6]。

圖注：人類大腦和果蠅衰老過程中的分子網(wǎng)絡(luò)

在韓敬東教授眾多突破性成果中，有一項重大發(fā)現(xiàn)堪稱載入衰老研究史冊，還與中國這片熱土息息相關(guān)，這便是2015年韓教授團隊發(fā)表于國際頂尖雜志《Nature》子刊的新型生理年齡預(yù)測時鐘——通過收集300余名不同年齡段中國人群的3D面部圖像和血液樣本，從中篩選關(guān)鍵特性，精準(zhǔn)測算出能指示人類衰老進程的生理年齡[7]。

與現(xiàn)有衰老檢測時鐘（如DNA甲基化時鐘）相比，韓教授提出的這一新型生理時鐘不僅使用了海量的高精度測序數(shù)據(jù)，且樣本完全源自本土人群，可以說是為中國人“量身定制”、有著濃郁“中國風(fēng)”的衰老時鐘，因此也是“迄今為止最適合國人”的精準(zhǔn)生理年齡時鐘。

眾望所歸，這一“國人生理時鐘”的預(yù)測精度很高，誤差僅為6.2歲，并在持續(xù)發(fā)展中不斷優(yōu)化（擴大樣本數(shù)據(jù)規(guī)模、優(yōu)化算法結(jié)構(gòu)等），目前誤差已縮至2.79-2.90歲[8]。相比需要抽血檢測的甲基化時鐘，這一時鐘不僅更便利，精度也更高（當(dāng)前甲基化時鐘約有5年不等的誤差[9]）。未來，對于這個“中國人自己的衰老時鐘”，我們可以再多些期待。

作為一名研究衰老科學(xué)的系統(tǒng)生物學(xué)家，韓敬東教授接下來的研究方向或許讓不少關(guān)注者興奮且期待，派派自然也不例外。在韓教授2021年最新發(fā)布的研究成果中，與衰老相關(guān)的lncRNAs（長非編碼RNA）粉墨登場[10]，就韓教授以往的研究布局，這似乎又是一個全新的方向。

然而，許多表面上看似毫無關(guān)聯(lián)的抗衰研究，也許不久后就會在同一條路上相遇，到那時，就如同韓敬東教授所言：“理論家將和實驗家聯(lián)手，一起尋找新的軌跡——不僅為了更長的壽命，也為了返老還童，甚至永葆青春”。

時光派的2022年年會，有幸邀請到韓敬東教授，不僅詳細(xì)介紹了“迄今為止最適合國人”的精準(zhǔn)生理年齡時鐘，還提到了她目前在做的研究。因涉及一些未公布的研究成果，未上傳回放。

如果大家對韓教授的研究有疑問，或是想和韓教授交流一些抗衰相關(guān)的問題，可以在文章下面留言（，我們會向韓教授申請專訪，請教授答疑解惑。

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這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時光派，專注“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻撰稿只為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區(qū)留下你的觀點和疑惑；日更動力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！

參考文獻

[1] Zhou, B., Yang, L., Li, S., Huang, J., Chen, H., Hou, L., Wang, J., Green, C. D., Yan, Z., Huang, X., Kaeberlein, M., Zhu, L., Xiao, H., Liu, Y., & Han, J. D. (2012). Midlife gene expressions identify modulators of aging through dietary interventions. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 109(19), E1201–E1209. https://doi.org/10.1073/pnas.1119304109

[2] Shi, D., Xia, X., Cui, A. et al. (2020). The precursor of PI(3,4,5)P3 alleviates aging by activating daf-18(Pten) and independent of daf-16. Nature Communication 11, 4496. https://doi.org/10.1038/s41467-020-18280-4

[3] Hou, L., Wang, D., Chen, D., Liu, Y., Zhang, Y., Cheng, H., Xu, C., Sun, N., McDermott, J., Mair, W. B., & Han, J. D. (2016). A Systems Approach to Reverse Engineer Lifespan Extension by Dietary Restriction. Cell metabolism, 23(3), 529–540. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.02.002

[4] Xue, H., Xian, B., Dong, D., Xia, K., Zhu, S., Zhang, Z., Hou, L., Zhang, Q., Zhang, Y., & Han, J. D. (2007). A modular network model of aging. Molecular systems biology, 3, 147. https://doi.org/10.1038/msb4100189

[5] Jin, C., Li, J., Green, C. D., Yu, X., Tang, X., Han, D., Xian, B., Wang, D., Huang, X., Cao, X., Yan, Z., Hou, L., Liu, J., Shukeir, N., Khaitovich, P., Chen, C. D., Zhang, H., Jenuwein, T., & Han, J. D. (2011). Histone demethylase UTX-1 regulates C. elegans life span by targeting the insulin/IGF-1 signaling pathway. Cell metabolism, 14(2), 161–172. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2011.07.001

[6] Cheng, H., Xuan, H., Green, C. D., Han, Y., Sun, N., Shen, H., Han, J.-D. J. (2018). Repression of human and mouse brain inflammaging transcriptome by broad gene-body histone hyperacetylation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 115(29), 7611. http://doi.org/10.1073/pnas.1800656115

[7] Chen, W., Qian, W., Wu, G., Chen, W., Xian, B., Chen, X., Cao, Y., Green, C. D., Zhao, F., Tang, K., & Han, J. D. (2015). Three-dimensional human facial morphologies as robust aging markers. Cell research, 25(5), 574–587.

https://doi.org/10.1038/cr.2015.36

[8] Xia, X., Chen, X., Wu, G., Li, F., Wang, Y., Chen, Y., Chen, M., Wang, X., Chen, W., Xian, B., Chen, W., Cao, Y., Xu, C., Gong, W., Chen, G., Cai, D., Wei, W., Yan, Y., Liu, K., Qiao, N., … Han, J. J. (2020). Three-dimensional facial-image analysis to predict heterogeneity of the human ageing rate and the impact of lifestyle. Nature metabolism, 2(9), 946–957. https://doi.org/10.1038/s42255-020-00270-x

[9] Xia, X., Wang, Y., Yu, Z., Chen, J., & Han, J. J. (2021). Assessing the rate of aging to monitor aging itself. Ageing research reviews, 69, 101350. https://doi.org/10.1016/j.arr.2021.101350

[10] Cai, D., Han, JD.J. Aging-associated lncRNAs are evolutionarily conserved and participate in NFκB signaling. Nat Aging 1, 438–453 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00056-0