引言

過(guò)去幾十年來(lái)，人們一直在努力尋找具有理想分子特性的化合物，以穿越血腦屏障（BBB），成為成功的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）靶向藥物。各種計(jì)算模型，包括定量結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系（QSPR）和機(jī)器學(xué)習(xí)方法，已被用于預(yù)測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性和 BBB 滲透性。其中一種值得注意的方法是輝瑞公司的 Wager 等人開(kāi)發(fā)的多參數(shù)優(yōu)化（MPO）算法。MPO 算法使用六種分子特性對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和候選藥物進(jìn)行六級(jí)評(píng)分，有助于識(shí)別具有 BBB 滲透能力的潛在候選藥物。該文還討論了復(fù)制輝瑞 MPO 原始算法（CPI-MPO.v1 和 CPI-MPO.v2）的腳本的開(kāi)發(fā)，以及不同軟件工具中使用的分子描述符的比較。此外，還開(kāi)發(fā)了一種新型貝葉斯 BBB 機(jī)器學(xué)習(xí)模型，并與一組化合物的 MPO 分?jǐn)?shù)進(jìn)行了比較。本研究展示了實(shí)施與輝瑞方法相當(dāng)?shù)?MPO 計(jì)算器的步驟，并強(qiáng)調(diào)了使用不同商業(yè)軟件進(jìn)行描述符計(jì)算可能產(chǎn)生的差異。

方法

Collaboration 制藥公司使用的?MPO（多參數(shù)優(yōu)化）管道包括使用 ChemAxon cxcalc 軟件從包含分子結(jié)構(gòu)的 SD 文件生成分子描述符（MW、ClogP、ClogD、HBD、pKa、TPSA）。生成描述符后，使用 R 腳本應(yīng)用單調(diào)函數(shù)或駝峰函數(shù)對(duì)描述符進(jìn)行轉(zhuǎn)換。然后將每個(gè)分子的轉(zhuǎn)換預(yù)測(cè)因子相加，得出 MPO 分?jǐn)?shù)。

Assay Central?是一款用于機(jī)器學(xué)習(xí)的專(zhuān)有軟件。它利用化學(xué)開(kāi)發(fā)工具包庫(kù)中的擴(kuò)展連接性指紋描述符和貝葉斯算法，從高質(zhì)量數(shù)據(jù)集中建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型。機(jī)器學(xué)習(xí)模型在結(jié)構(gòu)-活性數(shù)據(jù)集上進(jìn)行訓(xùn)練，并通過(guò)內(nèi)部五倍交叉驗(yàn)證生成性能指標(biāo)，如接收器操作者特征曲線、召回率、精確度、特異性、Cohen's kappa、Matthews 相關(guān)系數(shù)和平衡準(zhǔn)確度。預(yù)測(cè)是通過(guò)枚舉所有訓(xùn)練數(shù)據(jù)指紋并計(jì)算其對(duì)主動(dòng)分類(lèi)的 "貢獻(xiàn)"，從而得出類(lèi)似概率的預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)。大于 0.5 的分?jǐn)?shù)表示主動(dòng)預(yù)測(cè)。

總之，MPO 管道包括生成分子描述符和應(yīng)用轉(zhuǎn)換來(lái)創(chuàng)建 MPO 分?jǐn)?shù)，而 Assay Central 則使用基于貝葉斯算法的機(jī)器學(xué)習(xí)模型來(lái)對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目中的主動(dòng)分類(lèi)進(jìn)行預(yù)測(cè)。

結(jié)論

2010 年開(kāi)發(fā)并于 2017 年更新的中樞神經(jīng)系統(tǒng) MPO 評(píng)分在輝瑞和禮來(lái)公司設(shè)計(jì)和分離穿透大腦的分子方面取得了成功。許多其他公司和學(xué)術(shù)研究小組也嘗試用不同的描述符來(lái)實(shí)現(xiàn)這些算法。這項(xiàng)研究表明，使用 ChemAxon 描述符而不是 ACD 描述符，幾乎可以復(fù)制相同的 MPO 分?jǐn)?shù)。

雖然基于規(guī)則的方法更加透明，但其準(zhǔn)確率可能沒(méi)有更復(fù)雜的機(jī)器學(xué)習(xí)模型高。生成化學(xué)描述符的專(zhuān)有算法和開(kāi)源算法不同，可能導(dǎo)致 MPO 分?jǐn)?shù)結(jié)果不同，從而降低了它們?cè)陬A(yù)測(cè)分子特性方面的一致性。與 MPO 評(píng)分所需的基于封閉源描述符的計(jì)算器相比，使用開(kāi)源描述符和算法的機(jī)器學(xué)習(xí)模型能更好地預(yù)測(cè) BBB 或 CNS 活性。此類(lèi)預(yù)測(cè)任務(wù)可能不再需要商業(yè)描述符。

雖然機(jī)器學(xué)習(xí)模型缺乏可解釋性，但它們可以與基于規(guī)則的方法相結(jié)合，為藥物開(kāi)發(fā)中的化學(xué)家提供新的指導(dǎo)。機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)化合物具有活性，但MPO評(píng)分判定邊界不合格，通過(guò)這些化合物的交叉，可以發(fā)現(xiàn)BBB滲透的新規(guī)則和例外情況?？傊?，本研究強(qiáng)調(diào)了機(jī)器學(xué)習(xí)模型在預(yù)測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性和 BBB 滲透性方面的有效性，并建議將這些模型與基于規(guī)則的方法相結(jié)合，以加深我們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)的理解。參考資料：

Urbina F, Zorn KM, Brunner D, Ekins S. Comparing the Pfizer Central Nervous System Multiparameter Optimization Calculator and a BBB Machine Learning Model. ACS Chem Neurosci. 2021 Jun 16;12(12):2247-2253. doi: 10.1021/acschemneuro.1c00265. Epub 2021 May 24. PMID: 34028255; PMCID: PMC8260158.

版權(quán)信息

本文系A(chǔ)IDD Pro接受的外部投稿，文中所述觀點(diǎn)僅代表作者本人觀點(diǎn)，不代表AIDD Pro平臺(tái)，如您發(fā)現(xiàn)發(fā)布內(nèi)容有任何版權(quán)侵?jǐn)_或者其他信息錯(cuò)誤解讀，請(qǐng)及時(shí)聯(lián)系A(chǔ)IDD Pro (請(qǐng)?zhí)砑游⑿盘?hào)sixiali_fox59)進(jìn)行刪改處理。

原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。有問(wèn)題可發(fā)郵件至sixiali@stonewise.cn