鐮刀細(xì)胞貧血癥 鐮刀細(xì)胞

因?yàn)楫惓５难t蛋白缺陷紅細(xì)胞會(huì)將自己壓成又堅(jiān)硬又扁的鐮刀狀，這類“鐮刀”并不會(huì)消失 反倒是一直存在，更離譜的是這種異?；虻拇嬖谠谝欢ǔ潭壬涎娱L(zhǎng)了人們的生存時(shí)間。

此類“鐮刀”會(huì)如何影響人體？為何來自基因的缺陷沒被長(zhǎng)久以來的進(jìn)化淘汰？

1910年，一位年僅20歲的大學(xué)生因?yàn)閲?yán)重貧血入院治療。這不是一次普通的貧血，患者同時(shí)還有心臟擴(kuò)大、黃疸、腎臟損傷等病癥；醫(yī)生對(duì)癥用藥但情況并沒有得到想象中的好轉(zhuǎn)。醫(yī)生觀察患者血液試圖找出藏匿于血液中的病原體，這一搜索問題就出來了。正常的紅細(xì)胞是這個(gè)樣子

但是患者紅細(xì)胞的形狀非常不規(guī)則就像是被壓扁了一樣。

很多紅細(xì)胞呈細(xì)長(zhǎng)的鐮刀形和新月形；詹姆斯赫里克醫(yī)生看著這個(gè)血液圖片陷入了沉思，在疑惑之余他記錄下了這個(gè)病例。這也是第一個(gè)記錄在案的鐮刀型細(xì)胞貧血癥病例。

鐮刀型細(xì)胞貧血癥是一種遺傳疾病，當(dāng)父母一方或雙方攜帶SCA基因時(shí)，這種基因也會(huì)遺傳到孩子身上；當(dāng)一個(gè)人遺傳了兩個(gè)這類異常的產(chǎn)生血紅蛋白的基因時(shí)鐮狀細(xì)胞病就會(huì)蘇醒。而父母是否攜帶這種基因其實(shí)很難去發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗麄冇锌赡苁菦]有癥狀的。其實(shí)在一開始沒有什么不同，體內(nèi)紅細(xì)胞的異常一般是在出生半年前后才開始展現(xiàn)。這種異常會(huì)讓部分受到刺激的紅細(xì)胞逐漸變得堅(jiān)硬和粘稠。

紅細(xì)胞就像勞累過度被榨干了一樣。其實(shí)紅細(xì)胞的形狀和血紅蛋白離不開關(guān)系，血紅蛋白像是一塊塊海綿填充著紅細(xì)胞讓它保持彈性，能較容易地通過血管?？墒钱?dāng)所有血紅蛋白串起來后紅細(xì)胞就會(huì)坍塌、影響血液傳輸。

紅細(xì)胞在人體內(nèi)充當(dāng)運(yùn)輸工的角色，在紅細(xì)胞的生命周期中它們本著累死自己也要運(yùn)送氧氣和二氧化碳的精神會(huì)連續(xù)工作90~120天；而這種鐮刀狀的紅細(xì)胞雖然也有這種功能但很明顯，比不過這些正常的紅細(xì)胞；它們普遍只能存活10~20天就死了。因?yàn)殓牋罴?xì)胞過早死亡導(dǎo)致紅細(xì)胞持續(xù)短缺，盡管骨髓超級(jí)加倍生產(chǎn)紅細(xì)胞來彌補(bǔ)這個(gè)空缺，但制造速度比不上紅細(xì)胞畸形和死亡的速度。時(shí)間一長(zhǎng)貧血這一癥狀就體現(xiàn)出來了，加上本身就畸形所以運(yùn)輸能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及正常的紅細(xì)胞。氧氣運(yùn)不進(jìn)來，二氧化碳運(yùn)不出去；器官的供氧被大幅度限制導(dǎo)致人體容易出現(xiàn)疲勞。鐮狀細(xì)胞性貧血的另一個(gè)主要癥狀是周期性疼痛。鐮狀紅細(xì)胞相對(duì)于正常紅細(xì)胞來說它對(duì)血管內(nèi)皮的粘附性增加，當(dāng)它們穿過小血管時(shí)它們會(huì)卡住并阻塞血流，阻止血液流向四肢和器官；時(shí)間一長(zhǎng)四肢就會(huì)腫脹疼痛，器官遭受到破壞和感染會(huì)導(dǎo)致對(duì)病原的抵抗力下降。疼痛的強(qiáng)度和時(shí)長(zhǎng)從數(shù)小時(shí)至數(shù)周不等，因人而異。有些人一年只有幾次疼痛，有些人幾十次。在如此折磨下如果沒有醫(yī)學(xué)手段干預(yù)，大約50%的患者會(huì)在50歲之前死亡（數(shù)據(jù)不作為有效參考值）；而且大多數(shù)死者沒有明顯的慢性器官衰竭，都是因?yàn)橐恍┢鞴僖蛩赝蝗灰鸺毙蕴弁?、急性胸部綜合癥或溶血等導(dǎo)致死亡。所以也被稱為鐮狀細(xì)胞危象。

作為一種終身疾病，控制和治療都給科研工作者和醫(yī)護(hù)人員帶來巨大的挑戰(zhàn)。前后推出的五六款藥物都不能達(dá)到治愈疾病的目標(biāo)，即使骨髓移植能治愈，但在手術(shù)中依舊有20%左右的死亡率。這種尷尬的局面一直持續(xù)到了2019年11月，那時(shí)美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了一款藥物，這個(gè)藥物用于治療12歲及以上的鐮狀細(xì)胞病患者，給患者帶來了希望。2021年12月FDA擴(kuò)大了Oxbryta的批準(zhǔn)范圍，只要年齡達(dá)到4歲就可以服用該藥治療；挽救了很多原本會(huì)被紀(jì)斌奪走生命的兒童。

既然這個(gè)疾病如此影響人的健康和壽命，理論上早就應(yīng)該被歷史淘汰掉才對(duì)，為什么患有這個(gè)疾病的人群依舊龐大呢？原因是瘧原蟲。此圖為疾病人群分布和瘧疾患者分布（上圖瘧疾 下圖疾?。?/p>

近80%的鐮狀細(xì)胞性貧血患者生活在撒哈拉 以南非洲，那里也是瘧疾的重災(zāi)區(qū)。如今瘧原蟲免疫了不少抗瘧藥，甚至已經(jīng)對(duì)青蒿素產(chǎn)生了耐藥性。鐮狀細(xì)胞基因在瘧疾肆虐的地區(qū)大量存在并非巧合，它對(duì)基因的“攜帶者”有益。這類人群是具有一種鐮狀細(xì)胞基因和一種正常血紅蛋白基因的人。這類人群通常沒有什么癥狀，但瘧原蟲打不過他們。同為感染期，“攜帶者”血液中的寄生蟲含量比正常人少50%至90%。他們體內(nèi)的瘧原蟲也難以長(zhǎng)久存活。

上半部分講述的是瘧原蟲入侵正常細(xì)胞的過程，下半部分是瘧原蟲入侵表面看起來正常的紅細(xì)胞，但其實(shí)這個(gè)紅細(xì)胞不太正常；一旦感染就會(huì)變成鐮狀細(xì)胞，等于瘧原蟲入侵了一個(gè)惡劣的生存環(huán)境；這種到處都是問題的環(huán)境會(huì)暴露瘧原蟲的信息引來巨噬細(xì)胞。感染后巨噬細(xì)胞就會(huì)將其視為獵物，開始對(duì)其進(jìn)行圍剿。瘧原蟲好不容易剛打破防線就反被盯上了，所以難以發(fā)育。即使發(fā)育也逃不過層層圍剿。保留這種錯(cuò)誤的基因是為了讓人們?cè)诏懠驳乃僚跋掠写⒌目臻g，這也是無奈之舉；并非大自然的淘汰機(jī)制出了問題，反而這是自然的選擇。為了活命身體想出了一種對(duì)抗瘧疾的方法，從根本上改變血紅蛋白的遺傳密碼，讓攜帶者在高死亡率疾病中獲得更大的存活機(jī)會(huì)。當(dāng)然也會(huì)有一些犧牲。如此一來，患有鐮刀型細(xì)胞貧血癥的人群也會(huì)隨之增多。但命運(yùn)像是在開玩笑，患有鐮刀細(xì)胞貧血癥患者一旦感染瘧疾，瘧疾會(huì)加重鐮刀細(xì)胞貧血癥的病癥，危及生命。

不得不感嘆生命的神奇，也很慶幸，Oxbryta的出現(xiàn)極大的改善了患者的生活質(zhì)量，也開啟了治療鐮刀細(xì)胞貧血癥的先河。相信以后還會(huì)研發(fā)出更多的藥物，而疾病終將被攻克。