2000年，美國華盛頓大學的Parrish-Novak等人在構建一個具有預測信號肽和兩性分子螺旋的表達序列時，發(fā)現(xiàn)了一段編碼Ⅰ類細胞因子受體的cDNA序列, 并將其編碼的蛋白質命名為白介素21受體(Interleukine 21 receptor, IL-21R), 隨后從活化的人CD3+ T細胞中成功克隆出白介素21(Interleukine 21, IL-21)基因[1，2]。

一、相關結構與受體

IL-21是常見的細胞因子受體γ鏈家族成員，是一種四α螺旋束Ⅰ型的細胞因子。人IL-21基因定位于4q26-27，編碼162個氨基酸組成的Il-21多肽前體。IL-21的成熟蛋白為133個氨基酸（相對分子質量約為15000 Da）。人IL-21編碼基因距離IL-2編碼基因僅有約180kbp，而IL-15則位于稍遠一點的4q31。IL-21與IL-2有13.7%的相似性，與IL-15有20%同源性，這三個細胞因子內(nèi)含子和外顯子的結構十分相似。在結構上，IL-21跟IL-15在相同的位置有兩對相同的半胱氨酸殘基，其中一對在IL-2、IL-4和GM-CSF中具有保守型，另一對則是IL-15和IL-21特有的，由此看出IL-21是IL-15結構上最相近的細胞因子。

IL-21的受體——IL-21R是一個二聚體，包含了受體亞單位IL-21Ra和該家族其他成員共用的亞單位γc[3]。IL-21Ra作為一種跨膜蛋白，其細胞外結構包含了一個細胞因子結合結構域，此結構域具有一個WSXWS的保守表型以及一對配對半胱氨酸殘基，胞內(nèi)結構具有保守的Box1和Box2元件，它們對信號的傳導非常重要，保障了信號傳導的穩(wěn)定性。

二、相關生物學功能

IL-21與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15同屬IL-2細胞因子超家族成員，因此它們共用受體亞單位γ鏈，在促進和維持T淋巴細胞群中起主要作用。IL-21R以同源二聚體形式存在，其胞內(nèi)區(qū)可能有STAT5錨定位點，且γ鏈是IL-21R復合物的必需亞單位，參與IL-21R的信號轉導。因此IL-21R可以激活STAT信號通路（下游靶蛋白包括JAK1、JAK2、JAK3、STAT3和STAT5等），促進細胞增殖。當γ鏈與相應的配體（如IL-21）結合后，引起JAK3的磷酸化，并將信號傳導給下游效應分子發(fā)揮作用[4]。但當γc鏈的中和抗體作用時，細胞失去了對IL-21與IL-21R信號的反應，在IL-21R與IL-21結合后，即使沒有γc鏈，IL-21R仍可與Jak1結合，但卻不能使其磷酸化。

IL-21R廣泛表達于B、T、NK、DC等不同的免疫細胞。IL-21與IL-21R結合后，可以調節(jié)B淋巴細胞的增殖，并有效促進T細胞和NK細胞的增殖及分化，在免疫調節(jié)、抗腫瘤等領域發(fā)揮著重要的作用。IL-21能結合不同種類的免疫細胞并將它們進行活化，從而發(fā)揮多種不同的免疫學效應：直接調節(jié)B淋巴細胞的增殖和凋亡，促進免疫球蛋白的產(chǎn)生和同種類型的轉換；增強CD8+T細胞、自然殺傷細胞和NKT細胞的細胞毒性；另外CD4+T細胞中的IL-21信號是Th17分化和T濾泡輔助細胞生成所必需的，后者支持B淋巴細胞分化和抗體生成。在培養(yǎng)NK細胞的過程中添加IL-21，可以顯著提高NK細胞的殺傷活性，這讓IL-21在NK細胞相關的藥物研發(fā)領域具備“一技之長”。

三、相關應用研究

鑒于IL-21在先天免疫和適應性免疫細胞中的優(yōu)異表現(xiàn)，研究者們對其在抗腫瘤領域也產(chǎn)生了濃厚的興趣。近年來，大量的研究結果證實，IL-21在增強腫瘤免疫治療中具有巨大的作用，因而越來越多的研究者將精力投向了關于IL-21腫瘤治療相關的研究工作。

2021年2月11日，中國科學院生物物理研究所的研究人員在《Nature Communications》期刊上發(fā)表了一篇以“Targeting IL-21 to tumor-reactive T cells enhances memory T cell responses and anti-PD-1 antibody therapy”為題的科研論文[5]。

在該項研究中，他們開發(fā)了一種PD-1抗體和IL-21的融合蛋白（PD-1AB21），這種蛋白能在阻斷PD-1與PD-L1相互作用的同時將IL-21靶向到表達PD-1的T細胞。研究證實，在多種腫瘤模型中，這一融合蛋白具有強效的抗腫瘤作用。此外，他們認為用完整的全人源PD-1抗體與IL-21融合的藥物對腫瘤的治療會更具潛力！

2020年3月17日，以Dalton Hermans和Sanjivan Gautam為核心的科研團隊在學術頂刊《PNAS》上發(fā)表了題目為“Lactate dehydrogenase inhibition synergizes with IL-21 to promote CD8+ T cell stemness and antitumor immunity”的論文[6]。該項研究比較了IL-2和IL-21在誘導T細胞分化過程中T細胞代謝狀態(tài)的不同。研發(fā)表明，抑制乳酸脫氫酶的表達能夠在一定程度上促進CD8+ T細胞“干性”基因的表達，從而促進T細胞對腫瘤細胞殺傷效果。

毫無疑問，隨著科研人員對IL-21這一免疫細胞“百搭”因子研究的深入，IL-21抗腫瘤的作用及具體機制會得到進一步的解析及闡述。IL-21在腫瘤免疫治療中的應用有望取得突破性的進展，從而為人類戰(zhàn)勝腫瘤提供更多的解決方案。

同立海源IL-21產(chǎn)品

產(chǎn)品優(yōu)勢：

HEK293細胞表達、GMP級生產(chǎn)

高純度、高活性、高穩(wěn)定性

ISO13485、ISO9001質量體系認證

數(shù)據(jù)測試：

重組人IL-21蛋白（GMP-TL509）可刺激NK-92細胞分泌IFN-γ，不同批次的細胞活性穩(wěn)定，具有高批間一致性。

重組人IL-21蛋白（GMP-TL509）可刺激NK-92細胞分泌IFN-γ，不同批次的細胞活性與進口品牌對比，無明顯差異。

參考文獻：

[1]Parrish-Novak J,?Dillon SR,?Nelson A,?Hammond A,?Sprecher C,?Gross JA,?Johnston J,?Madden K,?Xu W,?West J.?Interleukin 21 and its receptor are involved in NK cell expansion and regulation of lymphocyte function. Nature.?2000;408:57-63.?

[2]孫穩(wěn)平,?李云崗,?王會波.?白細胞介素21及其研究進展.?動物醫(yī)學進展.?2007;28:74-77.

[3]Habib T,Senadheera S,Weinberg K,et al.The common gamma chain(gamma c) is a required signaling component of the IL-21 receptor and supports IL-21-induced cell proliferation via JAK3.Biochemistry,2002,41(27):8725-8731.

[4]Jin H,?Malek TR.?Redundant and unique regulation of activated mouse B lymphocytes by IL-4 and IL-21. J Leukoc Biol.?2006;80:1416-1423.

[5]Li, Y., Cong, Y., Jia, M. et al. Targeting IL-21 to tumor-reactive T cells enhances memory T cell responses and anti-PD-1 antibody therapy. Nature Communications (2021)

[6]Dalton Hermans,Sanjivan Gautam,et al.Lactate dehydrogenase inhibition synergizes with IL-21 to promote CD8+ T cell stemness and antitumor immunity.Proc Natl Acad Sci U S A（2020）

關于同立海源

北京同立海源生物科技有限公司，成立十余年專注細胞和基因治療（CGT）上游GMP級原料試劑研發(fā)，致力于為生命科學提供可靠的產(chǎn)品與服務。產(chǎn)品涉及真核重組蛋白、細胞分選試劑、無血清培養(yǎng)基、細胞培養(yǎng)試劑盒、工具酶。為細胞和基因治療、mRNA開發(fā)、抗體藥物開發(fā)、細胞儲存等生物制藥和IVD領域提供核心原料試劑與服務。

公司建有符合cGMP標準的萬級潔凈車間，包括哺乳動物細胞表達蛋白質工程平臺、細胞培養(yǎng)技術開發(fā)平臺、體外診斷試劑生產(chǎn)平臺，通過ISO13485和ISO9001雙認證，部分產(chǎn)品已獲美國FDA DMF備案。