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細(xì)菌抗藥性的出現(xiàn)與擴(kuò)散嚴(yán)重威脅全球公共衛(wèi)生安全。據(jù)估計(jì)，在2014年全球死于抗藥性細(xì)菌的人數(shù)為至少70萬，而如果不立刻采取行動，這一數(shù)字在2050年可能會激增到1000萬，并帶來價(jià)值100萬億美元的全球經(jīng)濟(jì)損失。然而，令人遺憾的是，伴隨這場細(xì)菌抗藥性危機(jī)的卻是新型抗菌物研發(fā)的嚴(yán)重滯后。因此，有效應(yīng)對細(xì)菌抗藥性問題亟需開發(fā)新型抗菌物和抗菌療法。

納米酶是一類具有酶一樣高效催化性能的無機(jī)納米顆粒。其中，可以模擬氧化酶、過氧化酶等原位催化生成活性氧物種的納米酶，被認(rèn)為是一類具有廣闊應(yīng)用前景的新型抗菌劑。由于活性氧物種能通過氧化作用同時(shí)破壞多種對細(xì)菌細(xì)胞正常生理活動至關(guān)重要的生命物質(zhì)（如核酸，蛋白，脂質(zhì)），納米酶被認(rèn)為能高效清除抗藥性細(xì)菌，并能延緩細(xì)菌抗藥性的出現(xiàn)。然而，“成也蕭何，敗也蕭何”。由于活性氧物種無法區(qū)分細(xì)菌和哺乳動物細(xì)胞，納米酶失去了理想抗菌劑所必需的選擇性。

針對這一挑戰(zhàn)，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國家研究中心、化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院的陽麗華課題組與熊宇杰團(tuán)隊(duì)合作，提出了構(gòu)建高效低毒抗菌納米酶的新策略。2013年至2015年間，熊宇杰團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在鈀基金屬納米結(jié)構(gòu)表面可以形成具有類單線態(tài)氧的吸附態(tài)活性氧物種（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 3200；Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 3205；Adv. Mater. 2015, 27, 7025）。該類活性氧物種壽命短且吸附在金屬納米結(jié)構(gòu)表面，因此有效作用半徑極度有限。陽麗華課題組利用哺乳動物細(xì)胞能通過內(nèi)吞攝取納米顆粒而細(xì)菌卻不能的特點(diǎn)，與熊宇杰團(tuán)隊(duì)合作提出將此類可以原位催化生成表面吸附態(tài)活性氧物種（而非自由游離態(tài)活性氧物種）的納米顆粒用于構(gòu)建高效低毒抗菌納米酶的策略，相關(guān)研究成果以“Surface-bound reactive oxygen species generating nanozymes for selective antibacterial action”為題、于2021年2月2日發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《Nature Communications》上。

為了檢驗(yàn)這一策略是否成立，陽麗華課題組與熊宇杰團(tuán)隊(duì)首先設(shè)計(jì)了一系列銀鈀合金（AgPd）納米籠，并從中篩選出了能高效地原位催化生成表面吸附態(tài)活性氧物種的AgPd0.38納米籠作為模型納米酶。體外抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示AgPd0.38納米籠能借助于其表面原位生成的活性氧物種，實(shí)現(xiàn)對細(xì)菌包括抗藥性細(xì)菌的高效清除（在4-16ug/mL即可實(shí)現(xiàn)99.9%的細(xì)菌殺滅效率），且經(jīng)多次反復(fù)使用也未見導(dǎo)致細(xì)菌抗藥性出現(xiàn)。與此同時(shí)，體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示AgPd0.38納米籠對多種哺乳動物細(xì)胞均無毒性。進(jìn)一步地，小鼠傷口感染模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AgPd0.38納米籠的這種高效低毒抗菌性質(zhì)在復(fù)雜的生理環(huán)境中仍然有效。

圖1.AgPd0.38納米籠表面能原位生成吸附態(tài)活性氧物種，從而能高效殺菌、且對哺乳動物細(xì)胞無顯著毒性。

進(jìn)一步的研究顯示，AgPd0.38納米籠高效低毒的抗菌選擇性源于以下兩方面的共同作用：（1）其原位生成的活性氧物種為表面吸附態(tài)、而非自由游離態(tài)；（2）哺乳動物細(xì)胞對納米顆粒具有內(nèi)吞攝取效應(yīng)，對AgPd0.38納米籠表面附著地活性氧物種發(fā)揮了“解毒”作用，而細(xì)菌卻沒有內(nèi)吞能力。

不僅AgPd0.38納米籠有這種高效低毒的抗菌性質(zhì)，另外兩種無論化學(xué)成分、物質(zhì)結(jié)構(gòu)還是所產(chǎn)生的吸附態(tài)活性氧物種均與AgPd0.38納米籠顯著不同的納米酶也表現(xiàn)出了類似的高效低毒抗菌行為。由此可見，具有高效低毒的抗菌能力是能原位催化生成表面吸附態(tài)活性氧物種的納米酶的一種普適性性質(zhì)。

細(xì)菌被膜（biofilm）是一種對多種抗生素具有抗藥性的細(xì)菌生存模式，也是導(dǎo)致生物醫(yī)學(xué)植入器件失效的重要原因之一。以醫(yī)療導(dǎo)管作為模式醫(yī)療植入器件的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AgPd0.38納米籠作為表面涂層修飾添加劑涂覆于自身沒有抗菌能力的導(dǎo)管表面時(shí)，不僅能讓所得表面高效地抑制細(xì)菌被膜的形成，而且在以導(dǎo)管植入細(xì)菌感染小鼠為模型的動物實(shí)驗(yàn)中還能降低宿主的感染相關(guān)炎性反應(yīng)。

圖2.以醫(yī)療導(dǎo)管為模式醫(yī)學(xué)植入器件、細(xì)菌感染小鼠為宿主模型的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，

在醫(yī)療導(dǎo)管表面修飾AgPd0.38納米籠能使本來沒有抗菌作用的導(dǎo)管獲得抑制細(xì)菌被膜形成的能力、并有助于降低小鼠的感染相關(guān)炎性反應(yīng)。

這項(xiàng)工作首次提出了一種高效低毒抗菌納米酶的構(gòu)建策略，有望促進(jìn)生物相容性納米酶的應(yīng)用研究并有助于應(yīng)對細(xì)菌抗藥性危機(jī)。該論文的第一作者為中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院博士生高峰和邵天一，通訊作者為陽麗華副教授和熊宇杰教授。該項(xiàng)目研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目基金、國家自然科學(xué)基金委和教育部的資助。該項(xiàng)目研究的軟X-射線成像實(shí)驗(yàn)在國家同步輻射實(shí)驗(yàn)室（線站BL07W）完成。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-20965-3

（化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院、科研部）