近日，多倫多成癮與心理健康中心 M. Banasr研究團(tuán)隊(duì)在molecular psychiatry發(fā)表“Prefrontal cortex astroglia modulate anhedonia-like behavior”，揭示了前額葉皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)快感缺乏癥樣行為。

在抑郁癥患者和嚙齒動物慢性應(yīng)激模型中，發(fā)現(xiàn)表達(dá)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的前額葉皮層中星形膠質(zhì)細(xì)胞減少。在該研究中作者研究了PFC GFAP+細(xì)胞消耗和細(xì)胞活性增強(qiáng)對嚙齒類動物抑郁樣行為的影響。利用PFC GFAP+細(xì)胞中白喉毒素受體的病毒表達(dá)，證明PFC GFAP+細(xì)胞消耗在2天內(nèi)誘導(dǎo)快感缺乏樣行為，該行為持續(xù)8天，但沒有導(dǎo)致動物焦慮樣缺陷。相反，激活PFC GFAP+細(xì)胞活性3周可逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的快感缺乏癥樣缺陷，但不能逆轉(zhuǎn)焦慮樣缺陷。作者的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞在快感缺乏癥的發(fā)展中的關(guān)鍵作用，并進(jìn)一步支持了靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞治療抑郁癥的觀點(diǎn)。

圖一 星形膠質(zhì)細(xì)胞消融誘導(dǎo)行為缺陷

作者首先用病毒誘導(dǎo)特異性GFAP+細(xì)胞耗竭，在原代星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)中，轉(zhuǎn)染的星形細(xì)胞在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)綠色熒光蛋白。在應(yīng)用DT1小時后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞存活率降低了35%。注入AAV5-GFP-DIOCMV-DTRflag的GFAPcre+動物在DT或載體注射后進(jìn)行一系列行為檢測。在糖水偏好試驗(yàn)第1天無藥物作用。在第2天，與藥物相比，DT 20 ug/kg組的蔗糖攝入量減少。第3天，DT 5和20 ug/kg組均發(fā)現(xiàn)了類似的藥物作用，與對照組相比，糖水?dāng)z入量顯著減少。在高架十字迷宮范式中，與溶媒對照相比，DT 0.1 ug/kg在開放臂時間顯著增加；

DT 5 ug/kg和20 ug/kg與對照組沒有差異。在礦場試驗(yàn)和新奇抑制的攝食試驗(yàn)中，沒有DT處理的影響，獲得食物的潛伏期沒有變化。在第8天，動物在強(qiáng)迫游泳中進(jìn)行測試抑郁樣表型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物對小鼠不動時間沒有任何影響。根據(jù)以上行為范式表現(xiàn)的平均z分?jǐn)?shù)計(jì)算出的焦慮分?jǐn)?shù)分析顯示，藥物沒有效果。在快感缺乏z評分中，新奇誘發(fā)的吞咽功能減退范式中反應(yīng)藥物作用效果與對照組存在差異。以上結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞缺失會誘發(fā)快感缺乏但不會導(dǎo)致焦慮樣行為。

圖二 白喉毒素受體表達(dá)和星形膠質(zhì)細(xì)胞消融

作者接下來使用免疫組化驗(yàn)證了所使用病毒的特異性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)感染部位70-80%的PFC GFAP+星形膠質(zhì)細(xì)胞與GFP共標(biāo)記。僅在注入AAV5-GFP-DIOCMV-DFRPcre+小鼠中檢測到DTRflag+細(xì)胞。DTRflag+細(xì)胞密度的定量顯示了藥物的影響，與對照組相比，DT 20ug/kg組的DTRflag+細(xì)胞減少了73%。綜上，白喉毒素受體影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的消融。

圖三 病毒的輸入的PFC GFAP+細(xì)胞的特異性和活性增強(qiáng)

接下來，作者使用化學(xué)遺傳學(xué)方法來增強(qiáng)GFAP+細(xì)胞的活性。為了驗(yàn)證GFAP+細(xì)胞的活化，首先在注入病毒的PFC的動物中進(jìn)行鈣成像，以探究注射生理鹽水或CNO后GFAP+鈣瞬變的變化。鈣瞬態(tài)峰值頻率的重復(fù)測量方差分析顯示了藥物的主要影響，以及藥物時間相互作用的趨勢。進(jìn)一步的分析顯示，與基線相比，小鼠注射CNO時，峰值頻率增加，但當(dāng)小鼠給予生理鹽水時，峰值頻率沒有變化。表明利用病毒感染后星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性和活性增強(qiáng)。

圖四 星形膠質(zhì)細(xì)胞活性的增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的快感缺乏，但不導(dǎo)致焦慮樣行為

作者進(jìn)一步測試增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞活性是否可以逆轉(zhuǎn)CRS的行為效應(yīng)。2周CRS造模可以誘發(fā)焦慮和快感缺乏表型，表現(xiàn)為CRS暴露小鼠糖水偏好降低，水消耗沒有變化。CNO能夠逆轉(zhuǎn)CRS導(dǎo)致的快感缺失狀態(tài)，但不能能夠影響其導(dǎo)致的焦慮樣行為。對新奇食物抑制實(shí)驗(yàn)和新奇誘發(fā)的吞咽障礙實(shí)驗(yàn)中，CRS組中，CNO給藥組均能逆轉(zhuǎn)其作用。在焦慮評分中CNO給藥沒有明顯差異，而快感缺失評分中CNO能夠逆轉(zhuǎn)CRS導(dǎo)致的快感缺乏樣行為。FOSB熒光試驗(yàn)表明CNO能夠激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化增強(qiáng)。綜上，研究結(jié)果表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞活性的增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的快感缺乏，但不導(dǎo)致動物產(chǎn)生焦慮樣行為。

總之，作者的研究表明，PFC GFAP+星形膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)小鼠快感缺乏癥樣行為中起著因果作用。發(fā)現(xiàn)PFC GFAP+細(xì)胞耗盡后產(chǎn)生快感缺乏樣效應(yīng)，而PFC中GFAP+細(xì)胞活性增強(qiáng)后的慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的快感缺乏樣缺陷的相反逆轉(zhuǎn)。這項(xiàng)工作進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙在與壓力相關(guān)疾病相關(guān)的行為缺陷發(fā)展中的重要性，并強(qiáng)調(diào)了其作為抗抑郁治療靶點(diǎn)的潛力。

論文鏈接：

https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(23)01934-X

參考文獻(xiàn)

Codeluppi SA, Xu M, Bansal Y, Lepack AE, Duric V, Chow M, Muir J, Bagot RC, Licznerski P, Wilber SL, Sanacora G, Sibille E, Duman RS, Pittenger C, Banasr M. Prefrontal cortex astroglia modulate anhedonia-like behavior. Mol Psychiatry. 2023 Sep 11. doi: 10.1038/s41380-023-02246-1. Epub ahead of print. PMID: 37696873.

編譯作者：知有（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）






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