日前，The Michael J. Fox基金會(huì)向美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)撥款520萬美元，以支持三個(gè)探索帕金森病新療法的研究項(xiàng)目。其中一個(gè)項(xiàng)目使用干細(xì)胞補(bǔ)充帕金森病患者丟失的神經(jīng)元。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在與多個(gè)研究中心合作，包括巴羅神經(jīng)研究所，旨在評(píng)估干細(xì)胞療法的安全性與有效性。

首先，科學(xué)家們要從患者身上收集血細(xì)胞，然后對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行“重新編程”，使其逆分化成為干細(xì)胞。當(dāng)給予適當(dāng)?shù)纳盘?hào)時(shí)，這些特殊的細(xì)胞能夠再次生長(zhǎng)并分化成其他類型的細(xì)胞。然后，將干細(xì)胞移植到患者的大腦中，在那里干細(xì)胞可以生長(zhǎng)分化成產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，取代那些因帕金森病而失去的神經(jīng)元。

該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人亞利桑那州立大學(xué)班納神經(jīng)退行性疾病研究中心創(chuàng)始主任杰弗里·科爾多爾博士表示：“我們可以移植干細(xì)胞。干細(xì)胞可以分化成為神經(jīng)元，這些神經(jīng)元與帕金森病中已經(jīng)死亡的可制造多巴胺的神經(jīng)元一樣，有相同的化學(xué)性質(zhì)，有相同的遺傳物質(zhì)，并且引導(dǎo)干細(xì)胞在到達(dá)患者體內(nèi)后的去向。”

圖片來自文獻(xiàn)[4]

這項(xiàng)試驗(yàn)主要針對(duì)早期帕金森病患者，這些患者帶有一種特殊的疾病相關(guān)突變，稱為帕金氏(PRKN)突變。根據(jù)研究人員介紹，這些患者通常只表現(xiàn)出帕金森病的“經(jīng)典”體征和癥狀，而且通常只表現(xiàn)出影響產(chǎn)生多巴胺神經(jīng)元的大腦異常，這使他們成為這些臨床研究的理想候選患者。

干細(xì)胞作為多巴胺能神經(jīng)元的來源

——潛在的有效治療手段

帕金森病是由α-突觸核蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)積累引起，最終導(dǎo)致產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元死亡和功能障礙。多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)或化學(xué)信使，允許神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行交流，并在運(yùn)動(dòng)控制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因而，帕金森病患者會(huì)表現(xiàn)出各種運(yùn)動(dòng)功能障礙。目前，對(duì)于帕金森病尚無治愈手段，藥物治療只能通過短暫增加突觸間隙多巴胺數(shù)量以及活性來緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，而對(duì)于已經(jīng)凋亡的多巴胺神經(jīng)元毫無功效。

因此，帕金森病治療的核心為修復(fù)或者替代已經(jīng)凋亡的多巴胺神經(jīng)元。

目前，一些干細(xì)胞方法正在被研究，作為一種通過再生治療替代已經(jīng)凋亡的多巴胺神經(jīng)元的潛在方法。在這其中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）是最為亮眼的兩位。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs)具有高度的自我更新能力,免疫原性低，無畸胎瘤風(fēng)險(xiǎn)，倫理問題少，移植入人體后致瘤概率低等優(yōu)勢(shì)，被認(rèn)為是替代帕金森氏癥等退行性疾病中丟失細(xì)胞的理想來源。

研究發(fā)現(xiàn)[2]，間充質(zhì)干細(xì)胞具有向多巴胺能神經(jīng)元分化和釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的能力。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠產(chǎn)生不同的分子，具有免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)、血管生成、趨化作用和改善α-突觸核蛋白誘導(dǎo)的 多巴胺神經(jīng)元變性，并刺激常駐干細(xì)胞的分化。

近年來，科學(xué)家逐漸意識(shí)到間充質(zhì)干細(xì)胞療效的發(fā)揮可能主要依賴其分泌特性而不是分化特性，因此其通過基因改造引入相關(guān)基因以增加MSCs分泌的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，結(jié)果顯示出較好療效[3]。

文獻(xiàn)佐證：

干細(xì)胞有效改善帕金森病相關(guān)癥狀

一項(xiàng)研究[5]使用自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療帕金森病患者，對(duì)12例帕金森病患者采用靜脈或靜脈聯(lián)合鼻腔注射方式移植間充質(zhì)干細(xì)胞。分別在移植前及移植后1個(gè)月及3個(gè)月進(jìn)行運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀和整體生活質(zhì)量等評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞移植后患者運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。

圖片來自文獻(xiàn)[5]

另一項(xiàng)研究[6]使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）治療帕金森病患者，這項(xiàng)研究是一項(xiàng)病例的報(bào)道，接受試驗(yàn)的是一名有10年進(jìn)行性特發(fā)性帕金森氏病病史的老年男性，將自體iPSCs分化形成的多巴胺祖細(xì)胞分別植入左右殼核（間隔6個(gè)月）中，而后進(jìn)行24個(gè)月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正電子發(fā)射斷層掃描表明移植細(xì)胞存活；帕金森病癥狀在細(xì)胞植入后 18 至 24 個(gè)月穩(wěn)定或改善。

圖片來自文獻(xiàn)[6]

展望：

干細(xì)胞治療帕金森是一種革命性的突破

帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元丟失。現(xiàn)有治療方法不能阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展。一種新的治療方法是基于干細(xì)胞的細(xì)胞治療，以取代退化的神經(jīng)元。

正如亞利桑那州立大學(xué)生物設(shè)計(jì)研究所的執(zhí)行主任約書亞·拉貝爾的評(píng)價(jià)：“利用干細(xì)胞來開發(fā)這種毀滅性疾病的治療方法堪稱真正的革命性的?！币虼?，未來需要加快推進(jìn)相關(guān)研究開展，最重要的問題是：干細(xì)胞是否真正對(duì)帕金森病患者有益？這個(gè)療效問題必須通過精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)來回答。相信隨著研究的一步步開展，干細(xì)胞在不久的將來成為帕金森病的有效治療手段！

參考文獻(xiàn)：

[1]https://parkinsonsnewstoday.com/2022/01/18/mjff-grant-asu-supports-stem-cell-trial-therapy-research-projects/

[2]Gugliandolo A, Bramanti P, Mazzon E. Mesenchymal stem cell therapy in Parkinson's disease animal models. Curr Res Transl Med. 2017 Apr-Jun;65(2):51-60.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28466824/

[3]Staff NP, Jones DT, Singer W. Mesenchymal Stromal Cell Therapies for Neurodegenerative Diseases. Mayo Clin Proc. 2019 May;94(5):892-905.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31054608/

[4]Stoddard-Bennett T, Reijo Pera R. Treatment of Parkinson's Disease through Personalized Medicine and Induced Pluripotent Stem Cells. Cells. 2019 Jan 7;8(1):26.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30621042/

[5]Boika A, Aleinikava N, Chyzhyk V, Zafranskaya M, Nizheharodava D, Ponomarev V. Mesenchymal stem cells in Parkinson's disease: Motor and nonmotor symptoms in the early posttransplant period. Surg Neurol Int. 2020 Nov 11;11:380.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33408914/

[6]Schweitzer JS, Song B, Herrington TM, Park TY, Lee N, Ko S, Jeon J, Cha Y, Kim K, Li Q, Henchcliffe C, Kaplitt M, Neff C, Rapalino O, Seo H, Lee IH, Kim J, Kim T, Petsko GA, Ritz J, Cohen BM, Kong SW, Leblanc P, Carter BS, Kim KS. Personalized iPSC-Derived Dopamine Progenitor Cells for Parkinson's Disease. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1926-1932.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32402162/