最近，來自西班牙馬加拉大學Ivan Duran教授在《干細胞轉化醫(yī)學》發(fā)表一篇綜述[1]，從炎癥的角度講述了間充質干細胞(MSC)在免疫調節(jié)方面的重要性，探討炎癥、干細胞耗竭、衰弱之間的聯(lián)系，并綜合近年來衰弱及新冠病毒治療上的臨床研究，證明干細胞療法的優(yōu)越性。

炎癥是機體對環(huán)境侵害的非特異性反應，目的是隔離和去除有害刺激并誘導受損組織修復，但不受控制的炎癥反應會直接導致組織損傷。醫(yī)學知識表明，慢性系統(tǒng)性炎癥是誘導衰老衰弱的重要因素，而衰弱限制人類壽命和惡化健康，65歲以上患衰弱的概率為15%，目前沒有有效方法可以減少或延遲衰弱。

此外，衰老衰弱人群在新冠病毒（COVID19）感染后更容易死亡，其原因與機體過度炎癥紊亂相關。隨著再生醫(yī)學興起，干細胞療法憑借抗炎和免疫調節(jié)功效，在緩解衰弱和治療新冠病毒感染上表現(xiàn)良好。

1間充質干細胞與炎癥

之前人們認為免疫平衡調節(jié)僅依賴于免疫細胞，但越來越多的研究證明間充質干細胞可以作為一種新的調節(jié)免疫反應的細胞類型，其具體的免疫調節(jié)效應包括抑制T和B淋巴細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞的增殖和功能，促進單核細胞向抗炎型巨噬細胞極化，增加IL-10的產生，減少TNF-α、IL-12以及抗纖維化作用。

炎癥通常發(fā)生在血管化的結締組織中，而間充質干細胞在該區(qū)域激活后增殖并分泌免疫調節(jié)和抗凋亡信號因子來抑制過度炎癥，從而控制損傷和重建血管周圍和基底膜的完整性，為塑造再生微環(huán)境提供條件。

因此，間充質干細胞對多種疾病表現(xiàn)出明顯的抗炎效果。但要注意的是，研究發(fā)現(xiàn)間充質干細胞也具有促炎作用，低水平的炎癥會誘導間充質干細胞發(fā)生促炎表型轉變，激活先天免疫反應(單核細胞向促炎型巨噬細胞極化)，因此，使用間充質干細胞治療的一個關鍵因素是正確操縱間充質干細胞，使其具有抗炎作用。

2間充質干細胞治療衰弱安全有效

在機體老化的過程中，間充質干細胞發(fā)生衰老，這是限制不同年齡生物體中間充質干細胞數(shù)量的重要原因。間充質干細胞減少后，削弱了對血管化組織的保護作用，從而造成組織穩(wěn)態(tài)的改變，產生慢性炎癥，導致年齡相關疾病的發(fā)生。

衰弱是一種與年齡增加相關的臨床綜合征，由于生理儲備和恢復力減少，導致功能逐漸衰退和對壓力的脆弱性逐漸增加，其生物學機制之一就是干細胞衰竭。因此，醫(yī)學界正在積極開發(fā)利用間充質干細胞遷移至組織損傷和炎癥部位，分化為多個組織特異性譜系，以及免疫調節(jié)的能力，對衰弱進行治療。

圖片來自文獻1

近幾年，已有不少臨床試驗嘗試評估同種異體間充質干細胞治療衰弱的安全性和有效性。

圖片來自文獻1

2017年美國邁爾密大學米勒醫(yī)學院與Longeveron LLC公司開展I期臨床試驗，研究結果顯示靜脈注射同種異體間充質干細胞是安全的，而且改善身體活動和認知能力，減少衰弱狀態(tài)下炎癥標志物的增加（減少血液中TNF-α水平）[2]。隨后，該團隊開展隨機雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗，對30名衰弱患者靜脈注射1 - 2億同種異體間充質干細胞，6個月后患者步行能力、短體能測試和呼氣量等身體表現(xiàn)均有改善，B和T細胞激活等免疫標志物也呈陽性結果，炎癥得到緩解[3]。該研究團隊計劃招募更多的患者進一步驗證這一療法的有益性。

3間充質干細胞對新冠肺炎治療有益

COVID-19感染機體后通過誘導高強度炎癥反應介導細胞因子風暴，導致肺炎相關的急性呼吸窘迫綜合征。因此，靶向免疫系統(tǒng)過度激活是緩解新冠肺炎嚴重病情的合適策略。

研究表明，間充質干細胞治療可專門針對肺部損傷，并提供原位和全身免疫調節(jié)、抗菌以及其他營養(yǎng)效應，恢復巨噬細胞的抗炎特性，以及適當協(xié)調T和B細胞免疫反應，以對抗COVID-19感染。此外，間充質干細胞有絲分裂、血管生成、抗瘢痕和抗凋亡作用驅動組織再生，避免肺纖維化。

圖片來自文獻1

目前，多項臨床試驗以控制炎癥介導的細胞因子釋放為前提，希望遏制住新冠病毒帶來的嚴重病情。2020年1月，我國首次實行間充質干細胞治療7位新冠肺炎患者，接受血液輸注間充質干細胞后，肺功能改善，外周血淋巴細胞增多，C反應蛋白和促炎細胞因子釋放減少[4]。

這一項臨床試驗初步證實，外源性間充質干細胞能夠抑制免疫系統(tǒng)的過度激活。隨后8月，西班牙細胞治療聯(lián)盟(TerCel)對13名重癥COVID-19患者進行了一項同種異體脂肪間充質干細胞治療的臨床試驗，結果顯示，9例患者(70%)臨床特征明顯改善，7例患者從ICU出院，4例患者病情穩(wěn)定。臨床改善的患者炎癥參數(shù)(C反應蛋白、IL-6、鐵蛋白、LDH和d -二聚體)顯著下降，淋巴細胞比例增加[5]。

圖片來自文獻5

4未來如何更好的利用間充質干細胞？

研究證實，間充質干細胞利用免疫調節(jié)特性治療衰弱和新冠肺炎很有前景。不過，這種方法仍然有障礙需要克服，如生產緩慢、質量控制要求高、有效期短，這些因素暴露了該療法在面對即時需要與大規(guī)模治療時的短板。因此，未來仍然需要在制造和傳遞方面進行改進，以充分利用間充質干細胞的免疫調節(jié)特性、歸巢性，從而發(fā)揮更好的療效。

除了間充質干細胞本身，其衍生的外泌體正迅速被視為一種可行的替代治療策略，具有強大的免疫調節(jié)和無異體排斥特性，已經開始在衰弱和新冠肺炎臨床治療上應用，未來也將會成為抗炎治療道路上新的希望。

參考文獻：

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