2021年是Biotech企業(yè)價(jià)值回調(diào)的初年，也是尋求后PD-1時(shí)代，免疫治療大旗新一代扛旗手的一年。ADC、雙抗、CART也都在2021年進(jìn)入到臨床可及階段，相較于抗PD-1單抗的內(nèi)卷，三個(gè)賽道的競(jìng)爭(zhēng)同樣激烈，今天以雙特異性抗體為例，2021年我國(guó)雙特異抗體申報(bào)可謂是井噴式爆發(fā)，一年的申報(bào)量已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了過(guò)去六年（2015-2020），可以預(yù)見(jiàn)的是，即將到來(lái)的一年同樣會(huì)有大量的雙抗申報(bào)。目前我國(guó)藥企參與或者在國(guó)內(nèi)申報(bào)（國(guó)外藥企申報(bào)）的雙特異抗體已經(jīng)達(dá)到了110款。

對(duì)于雙抗來(lái)說(shuō)，相比于單抗，成藥的關(guān)鍵自然是搭檔靶點(diǎn)的選擇是否得當(dāng)，畢竟雙抗并非是新興事物，最早的概念產(chǎn)生可以追溯到60年代，一直遲遲未能有較多成功的產(chǎn)品商業(yè)化，也足見(jiàn)該領(lǐng)域的成藥之難。

圖1?雙抗發(fā)展歷程（中文翻譯）[1]

靶點(diǎn)選擇是否合適，往往并不在II期階段能夠及時(shí)判斷，III期大樣本，PFS和OS等指標(biāo)是否獲益，與II期的結(jié)果有時(shí)候甚至是截然相反的結(jié)果。這就極大增加了雙抗的研發(fā)失敗率。以德國(guó)默克的 M7824（PD-L1/TGFβ雙抗）最為典型代表，目前已經(jīng)終止了M7824的三項(xiàng)臨床研究。而以PD-L1/PD-1為基礎(chǔ)靶點(diǎn)，聯(lián)用其他熱門(mén)靶點(diǎn)組成的雙抗，是當(dāng)下雙抗研發(fā)的主流。

以雙抗雙子星的康方生物的?AK104（PD-1/CTLA-4 雙抗）和康寧杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4 雙抗）為例，淺談基于PD-（L）1靶點(diǎn)的雙抗，為何進(jìn)展如此不同，搭檔的靶點(diǎn)究竟如何選擇?

PD-1/CTLA-4雙抗

近年來(lái)，免疫單藥聯(lián)合化療、放療、靶向、免疫單藥的試驗(yàn)也逐步增多起來(lái)。

2021年聯(lián)合療法試驗(yàn)采用的靶點(diǎn)

上圖所示，抗PD-1/L1聯(lián)合化療方案依然占據(jù)主導(dǎo)地位（788），其次是聯(lián)合VEGF/R抑制劑（558），與CTLA-4抑制劑的聯(lián)用排在第三（537）。

同時(shí)，也有非常多的企業(yè)開(kāi)始布局基于成藥靶點(diǎn)PD-1和CTLA-4的雙抗藥物的研發(fā)。相較于兩者單抗的聯(lián)用，會(huì)否實(shí)現(xiàn)更好的效毒比呢？

雙特異性抗體的個(gè)體化精準(zhǔn)免疫治療

鑒于近年來(lái)，以PD-1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展迅速，雙抗的研發(fā)，靶點(diǎn)選擇也開(kāi)始突破CD3靶點(diǎn)的限制，選擇雙免疫檢查點(diǎn)的雙抗，也成為不少企業(yè)的研發(fā)方向。

免疫檢查點(diǎn)范疇下雙特異性抗體概況

上圖是通過(guò)不同顏色來(lái)表示基于PD-1/L1靶點(diǎn)聯(lián)合其他靶點(diǎn)的雙抗研發(fā)進(jìn)展情況。

其中，進(jìn)展最快的是康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗-卡度尼利單抗（研發(fā)代碼：AK104），目前已經(jīng)獲批上市。我們?cè)倩仡櫹?022年ASCO大會(huì)上公布的卡度尼利單抗的研究數(shù)據(jù)。

2022 ASCO大會(huì)上，康方生物披露了AK104聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化一線療治療持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌（R/M CC）的一項(xiàng)Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)（NCT04868708）。

AK104結(jié)構(gòu)

研究背景

• 目前R/M CC（復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌）的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案（SOC）是鉑類(lèi)化療藥物+/-貝伐珠單抗（bev）。

• AK104單藥療法在晚期復(fù)發(fā)宮頸癌（NCT04380805）中顯示出良好的療效和耐受性。

方法

• 本研究為AK104聯(lián)合SOC一線治療R/M CC（NCT04868708）的有效性和安全性的全國(guó)多中心、開(kāi)放性、II期研究，納入了既往無(wú)全身治療過(guò)的R/M CC患者。

• 符合條件的病理類(lèi)型為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌或腺鱗狀細(xì)胞癌。Pts被分配到3個(gè)隊(duì)列（A-15/A-10：AK104 15/10 mg/kg+PTX 175mg/m2+DDP 50 mg/m2/CBP AUC 5，q3w；B-10：AK104 10 mg/kg+PTX 175 mg/m2+DDP 50 mg/m2/CBP AUC 5+bev 15 mg/kg，q3w）。

• 所有pts均接受AK104治療，直至出現(xiàn)PD或不可接受的毒性。

• 主要終點(diǎn)是安全性；次要終點(diǎn)包括ORR（RECIST1.1）、PFS。

研究結(jié)果

• 2021年6月3日至2021年11月5日，共有45名患者在6個(gè)中心注冊(cè)。截至2022年1月10日，所有pts至少經(jīng)歷一次腫瘤評(píng)價(jià)的安全性和療效數(shù)據(jù)。

• 有效性：A-15的ORR為73.3%（11/15），A-10的ORR為68.8%（11/16），B-10分別為92.3%（12/13）。且無(wú)論CPS如何，都能從治療中獲益。截至截止日期，PFS或OS數(shù)據(jù)尚未成熟。

• 安全性：最常見(jiàn)的TRAE為貧血（55.6%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（46.7%）、皮疹（24.4%）和感覺(jué)減退（24.4%）。

結(jié)論

• AK104聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案，在R/M CC患者中具有良好的抗腫瘤活性且耐受性良好。目前，正在進(jìn)行一項(xiàng)III期試驗(yàn)（NCT04982237），以評(píng)估AK104加標(biāo)準(zhǔn)療法在R/M CC一線治療中的療效。讓人期待最終的數(shù)據(jù)結(jié)果。

由此可見(jiàn)，康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）在晚期復(fù)發(fā)宮頸癌的單藥有效性和安全性數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，將適應(yīng)癥前移到一線R/M CC，并聯(lián)合一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案±貝伐，實(shí)現(xiàn)了宮頸癌系統(tǒng)治療一線及后線的布局。

值得一提的是，阿斯利康也在積極拓展雙抗賽道，開(kāi)發(fā)了MEDI5752—同時(shí)靶向PD-1和CTLA-4，F(xiàn)c段經(jīng)過(guò)工程化改造的單價(jià)雙特異性人IgG1單克隆抗體。MEDI5752采用的是DuetMab技術(shù)，即二硫鍵移位避免輕鏈錯(cuò)配。由于單價(jià)形式，MEDI5752對(duì)于PD-1和CTLA-4的阻斷效應(yīng)是有所減弱的。

圖3?DuetMab技術(shù)

雖然價(jià)態(tài)和結(jié)構(gòu)與AK104有所不同，但在《Cancer Discovery》上發(fā)表的MEDI5752基礎(chǔ)研究試驗(yàn)結(jié)果，為PD-1/CTLA-4雙抗在臨床上表現(xiàn)出的更好療效、更低毒性的效果給出了具體機(jī)制。

圖4?MEDI5752的靶點(diǎn)結(jié)合?[2]

文章報(bào)道，與PD-1-T細(xì)胞相比，MEDI5752優(yōu)先飽和PD-1+T細(xì)胞的CTLA-4。此外，MEDI5752也會(huì)導(dǎo)致PD-1的內(nèi)吞和降解，并且可以優(yōu)先在腫瘤微環(huán)境（TME）中積聚，在阻斷PD-1通路的同時(shí)，在TME中提供更強(qiáng)的CTLA-4抑制作用。而PD-1與CTLA-4在T細(xì)胞上的共表達(dá)情況，在多個(gè)癌種上都有發(fā)現(xiàn)。

圖5 小鼠放射性標(biāo)記實(shí)驗(yàn)?[2]

另一項(xiàng)試驗(yàn)中，在攜帶MCA205腫瘤的小鼠中，使用放射性標(biāo)記分子進(jìn)行生物分布的探索研究，與傳統(tǒng)的抗CTLA-4單抗或同型單克隆抗體相比，MEDI5752在腫瘤中的定位水平明顯更高。

基于MEDI5752的試驗(yàn)，Cancer Discovery同期也配發(fā)了評(píng)論文章，認(rèn)為PD-1/CTLA-4雙抗很好的解耦了療效與毒性。隨著AK104上市的臨近，期望PD-1/CTLA-4能夠早日造福患者。

PD-L1/TGFβ 雙抗

PD-L1、TGFβ兩個(gè)靶點(diǎn)也是比較成熟的靶點(diǎn)，TGF-β是一種在腫瘤發(fā)生晚期表達(dá)大幅升高的腫瘤促進(jìn)因子，通過(guò)誘導(dǎo)免疫逃逸、促進(jìn)血管形成、誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移。PD-1/PD-L1的機(jī)制也研究很透徹了，如果能同時(shí)靶向PD-1/PD-L1及TGF-β免疫抑制通路，從兩個(gè)不同通路上同時(shí)阻斷腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)管，將大幅恢復(fù)并增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，并最終增加腫瘤治療有效率。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，也將優(yōu)于PD-1/PD-L1抑制劑或TGF-β抑制劑單獨(dú)用藥的抗腫瘤效果。

圖5?M7824的結(jié)構(gòu)和模型?[3]

目前，已有不少企業(yè)開(kāi)始布局PD-L1/TGFβ雙抗和PD-1/TGFβ。以M7824為例，M7824是一種雙功能融合蛋白，該蛋白由靶向PD-L1蛋白的IgG1單克隆抗體和TGF-β受體II型融合而成。M7824一端識(shí)別結(jié)合PD-L1的抗體，另一端用于trap TGF-β的受體，同時(shí)阻斷相互獨(dú)立又彼此互補(bǔ)的PD-L1通路和TGF-β通路能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。M7824在早期開(kāi)了不少臨床試驗(yàn)，也展示出不俗的表現(xiàn)，但后期遭受接連打擊，目前仍在進(jìn)行的臨床研究主是一線和二線宮頸癌、進(jìn)展型非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌。期冀能夠在這些癌種上能夠有所突破。

從研發(fā)進(jìn)度來(lái)看，除了上述兩個(gè)靶點(diǎn)的雙抗，信達(dá)生物的IBI318（ PD-1/L1雙抗）、康寧杰瑞的 KN046 （PD-L1/CTLA-4雙抗）也都處于臨床III期階段。在后PD-1時(shí)代，雙抗賽道也開(kāi)始逐漸內(nèi)卷起來(lái)，一眾可選擇的靶點(diǎn)搭配，究竟哪一款是合理的組合，可能還需要在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。相信這時(shí)代，也必然褒獎(jiǎng)?wù)嬲膭?chuàng)新者。

參考文獻(xiàn)

[1]? https://doi.org/10.1038/s41573-019-0028-1IF: 120.1?Q1?.

[2]? DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1445IF: 28.2?Q1?.

[3]? Lan et al., Sci. Transl. Med. 10, eaan5488 (2018).