理解分子中的質(zhì)子轉(zhuǎn)移，無論是在氣相還是在固態(tài)，都可以以低能壘和初始狀態(tài)與最終狀態(tài)之間的小能量差快速進行。因此，許多分子可以以不同的異構(gòu)體形式存在...

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發(fā)表時間：2023年6月29日

作者：Victor Milman

理解質(zhì)子轉(zhuǎn)移

分子中的質(zhì)子轉(zhuǎn)移，無論是在氣相還是在固態(tài)，都可以以低能壘和初始狀態(tài)與最終狀態(tài)之間的小能量差快速進行。因此，許多分子可以以不同的異構(gòu)體形式存在——上面的示例圖片顯示了硫代巴比妥酸的兩種異構(gòu)體結(jié)構(gòu)。這種質(zhì)子轉(zhuǎn)移可以伴隨或不伴隨電荷重分布，也可以伴隨或不伴隨化學(xué)鍵的重組。化學(xué)平衡決定了異構(gòu)體混合物的組成，因此可能的異構(gòu)體比例取決于溫度、環(huán)境（pH）和溶劑。異構(gòu)體的性質(zhì)可能不同，因此了解我們所處理的是哪種異構(gòu)體至關(guān)重要。

異構(gòu)體現(xiàn)象有多常見？這個問題在最近由 GSK 和杜倫大學(xué)的研究人員在 CrystEngComm 雜志上發(fā)表的一篇論文中重新提出并得到了解答。

十多年前，Aurora J. Cruz-Cabeza教授挖掘了劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（CSD），并報告稱，記錄的結(jié)構(gòu)中異構(gòu)體現(xiàn)象非常罕見。在過去的十年里，CSD 發(fā)生了顯著變化，而數(shù)據(jù)分析工具也變得更加詳細(xì)和徹底。最近由 Cruz-Cabeza 教授和 GSK 科學(xué)家重新檢查時，他們可以訪問更多的 CSD 結(jié)構(gòu)，以及 CSD 的藥物子集和 GSK 小分子晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫。研究發(fā)現(xiàn)，具有異構(gòu)體能力的化合物在藥物樣分子中的百分比（70%）明顯高于所有化合物的 CSD 平均值（50%）。這解釋了為什么研究異構(gòu)體對于藥物開發(fā)特別相關(guān)。這個由 GSK 博士生 Amy Woods-Ryan（現(xiàn)在是 GSK 的研究員）負(fù)責(zé)的項目包括對數(shù)據(jù)庫中記錄的結(jié)構(gòu)進行數(shù)據(jù)分析，并研究質(zhì)子轉(zhuǎn)移多晶型的相對晶格能量。

BIOVIA Materials Studio對這個項目非常有用。使用Materials Studio?CASTEP 分析了來自 CSD 和 GSK 數(shù)據(jù)庫的實驗結(jié)構(gòu)，以獲得基于密度泛函計算的異構(gòu)體多晶型相對能量的精確估計。研究結(jié)果證實，盡管氣相中存在顯著的能量差異，但固態(tài)多晶型仍然落在 1-7 kJ/mol 的可接受能量范圍內(nèi)。作者的結(jié)論是：“異構(gòu)體現(xiàn)象不僅是制藥行業(yè)藥物化學(xué)家需要認(rèn)真考慮的問題，固態(tài)科學(xué)家也同樣如此?！彼幬飿臃肿泳哂懈蟮膬A向包含具有異構(gòu)體能力的官能團，以及同時包含酸性和堿性官能團，從而使之能夠形成季銨鹽。證據(jù)表明，溶液中的異構(gòu)體平衡和物種形成可能對固態(tài)結(jié)果和結(jié)晶中的多晶型控制產(chǎn)生影響。

結(jié)論和未來展望

總之，異構(gòu)體現(xiàn)象，即分子以多種結(jié)構(gòu)形式存在的現(xiàn)象，在化學(xué)中，特別是在制藥行業(yè)中扮演著重要的角色。通過整合數(shù)據(jù)分析和分子模擬，研究人員正在揭示有助于藥物開發(fā)并增強我們對分子行為理解的寶貴見解。