白細(xì)胞介素作為先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞活動以及非免疫細(xì)胞和組織的通訊介質(zhì)，在許多機(jī)體代謝活動中有著重要的作用：在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和控制中起著關(guān)鍵作用；介導(dǎo)T、B淋巴細(xì)胞的活化、增殖與分化以及調(diào)控免疫細(xì)胞在炎癥中的反應(yīng)；促進(jìn)抗體的形成；增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性；促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放等。近年來，以IL-1為代表的促炎癥因子在疾病中的作用已成為許多醫(yī)學(xué)研究的重點，而IL-1家族各成員在炎癥與腫瘤中的作用更是熱點關(guān)注方向。

1972年，Gery等[1]發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞培養(yǎng)的上清中含有一種可溶性物質(zhì)，這種物質(zhì)可促進(jìn)小鼠胸腺細(xì)胞對植物血凝素（PHA）的有絲分裂反應(yīng)，一開始該物質(zhì)被命名為淋巴細(xì)胞激活因子（Lymphocyte-activating factor，LAF）、內(nèi)源性熱源質(zhì)（Endogenous pyrogen)、破骨細(xì)胞激活因子（Osteoclast activating factor）、黑素瘤細(xì)胞生長抑制因子（Melanomagrowth inhibitory factor）等，直到1979年，該因子在國際會議上被統(tǒng)一命名為IL-1（白細(xì)胞介素-1）。

IL-1家族成員

白細(xì)胞介素-1屬于巨噬細(xì)胞因子（Monokine），主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其歸類于白細(xì)胞介素-1家族，其中人們最早發(fā)現(xiàn)的是IL-1α和IL-1β兩類因子。

白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）

白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）是一種主要的警報細(xì)胞因子，可觸發(fā)和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與IL-1β不同，IL-1α的前體形式就很活躍，并通過IL-1RI誘導(dǎo)信號級聯(lián)而起到報警素的作用。

自發(fā)現(xiàn)以來，IL-1α的結(jié)構(gòu)和生物活性已被廣泛研究，被認(rèn)為是炎癥和造血反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑[2] ，其前體基因在包括腎臟、肝臟、肺、內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和胃腸道上皮細(xì)胞的細(xì)胞中組成性表達(dá)。它是一種多效性細(xì)胞因子，在人類中由IL-1α基因編碼，可與HAX1、NDN相互作用，但是與TNF之間的協(xié)同作用是臨床上相關(guān)的。IL-1α和TNF都是急性期細(xì)胞因子，具有促發(fā)熱和促炎作用。

在進(jìn)化上，IL-1α在細(xì)胞表面受體進(jìn)化前就被認(rèn)為是早期生物體中的轉(zhuǎn)錄因子。它是一種具有雙重功能的細(xì)胞因子，不僅可以與細(xì)胞表面的受體結(jié)合發(fā)揮作用，還可通過核定位序列（Nuclear localization sequence，NLS）轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核中，進(jìn)而影響基因的轉(zhuǎn)錄。

IL-1α主要由活化的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，參與到機(jī)體造血系統(tǒng)、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的反應(yīng)，以及某些抗腫瘤的病理生理過程，并且具有代謝、生理、造血活性，在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中起到核心作用。

IL-1α與IL-1β

01?、IL-1α與IL-1β區(qū)別

◆ Pro-IL-1α組成性存于健康人體間充質(zhì)細(xì)胞中，pro-IL-1β僅存在于常住巨噬細(xì)胞中；

◆ pro-IL-1α分子是活性的，而Pro-IL-1β需要通過caspase-1進(jìn)行剪切，才激活；

◆ IL-1α作為一種完整的膜蛋白發(fā)揮作用，而IL-1β不存在于細(xì)胞膜上；

◆ IL-1α在核內(nèi)是活躍的，而IL-1β不存在于細(xì)胞核中；

◆ IL-1α在疾病狀態(tài)的體液循環(huán)中很少報告，而IL-1β在健康和疾病的體液循環(huán)中都存在。

02?、IL-1α與IL-1β信號通路

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IL-1α和IL-1βb 的生物活性由 IL-1R1（IL-1 type I receptor）介導(dǎo)，結(jié)合誘導(dǎo) IL-1R1 胞外區(qū)構(gòu)象變化，使其與 IL-1RAcP 相互作用，IL-1RAcP 是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)所必需的，包括 MyD88 依賴的 NF-κB、p38、JNK 和 ERK 的激活。
IL-1Ra 與IL-1αβ競爭結(jié)合 IL-1R1，但不募集 IL-1RAcP，也不激活細(xì)胞內(nèi)信號通路。IL-1R2 在細(xì)胞膜上作為細(xì)胞表面受體或在細(xì)胞外環(huán)境中以可溶性形式 (sIL-1R2) 發(fā)揮作用。IL-1RAcP 也能以可溶形式 (sIL-1RAcP) 存在，可有助于形成無活性的 IL-1/IL-1R2/IL-1RAcP 復(fù)合物，從而增加 sIL-1R2 作為 IL-1ab 抑制劑的效力。

IL-1α臨床應(yīng)用研究

近年來，白細(xì)胞介素IL-1的治療潛力被科研人員關(guān)注，并使之成為許多疾病基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究的熱點，目前越來越多的臨床試驗將它們作為治療藥物和靶點。

相關(guān)研究（一）?：?Axl和白介素1α在乙腦病毒感染中的重要作用

2020年7月，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院安靜教授團(tuán)隊在國際病毒學(xué)期刊《Journal of Virology》雜志以封面文章的形式發(fā)表題為"Axl deficiency promotes the neuroinvasion of Japanese encephalitis virus by enhancing IL-1α production from pyroptotic macrophages"的研究論文[4]。

該論文系統(tǒng)地闡述受體酪氨酸激酶Axl和白介素1α（IL-1α）在乙型腦炎病毒（JEV）感染和致病過程中的重要作用，首次報道了Axl在JEV致病中的保護(hù)作用，并揭示了白介素1α（IL-1α）在JEV突破血腦屏障中的關(guān)鍵作用，為JEV的治療提供了候選靶點。本研究表明，IL-1α可以破壞血腦屏障，而Axl可以抑制IL-1α釋放，所以Axl并不是病毒的受體，而是避免腦炎發(fā)生的重要的宿主保護(hù)因子。

相關(guān)研究（二）?：靶向白介素1α的MABp1或可改善結(jié)直腸癌治療

2017年，一項針對IL-1α抗體MABp1的III期臨床研究結(jié)果顯示，MABp1對晚期結(jié)直腸癌患者的癥狀產(chǎn)生顯著影響，同時具有高水平的安全性和耐受性。

研究表明，IL-1α的途徑似乎是一個潛在的治療靶標(biāo)，無論是通過衍生抗體的作用，或通過個體的體液免疫反應(yīng)[5]。

結(jié)語：IL-1長期以來一直與炎癥誘導(dǎo)的癌變有關(guān)，以IL-1α為靶點的治療在臨床實踐的道路上仍有重大障礙需要克服。對IL-1α在腫瘤生物學(xué)中的深入研究，將有助于我們更好地了解白細(xì)胞介素治療的機(jī)制，從而有助于制定新的治療策略。

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參考文獻(xiàn)：

[1]PETRASEK,J., BALA,S., CSAK,T., et al. IL-1 receptor antagonist ameliorates inflammasome-dependent alcoholic steatohepatitis in mice[J]. The Journal of Clinical Investigation: The Official Journal of the American Society for Clinical Investigation,2012,122(10):3476-3489. DOI:10.1172/JCI60777.?

[2]Jing Wen Chiu??, Zuhairah Binte Hanafi??, Lionel Chin Yong Chew??, Yu Mei??, Haiyan Liu??IL-1α?Processing, Signaling and Its Role in Cancer Progression IL-1α?Processing, Signaling and Its Role in Cancer Progression

[3]J. Palomo et al., The interleukin (IL)-1 cytokine family – Balance between agonists and antagonists in inflammatory diseases, Cytokine (2015).

[4] Wang Z Y , ?Zhen Z D , ?Fan D Y , et al. Axl Deficiency Promotes the Neuroinvasion of Japanese Encephalitis Virus by Enhancing IL-1α Production from Pyroptotic Macrophages[J]. Journal of Virology, 2020, 94(17).

[5]Tamas Hickish.et al. MABp1 as a novel antibody treatment for advanced colorectal cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. January 13, 2017.

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