Abstract:

早在60年代就已經(jīng)知曉它們的存在，小環(huán)聯(lián)烯卻仍然是一類不尋常的瞬時(shí)化合物。即便它們與苯炔在同一時(shí)期被發(fā)現(xiàn)并在合成化學(xué)方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，張力環(huán)狀聯(lián)烯在合成上的應(yīng)用仍然是少見的。UCLA大學(xué)Neil K. Garg教授領(lǐng)導(dǎo)的小組利用捕獲張力環(huán)狀聯(lián)烯策略實(shí)現(xiàn)了lissodendoric acid A 的簡潔全合成，相應(yīng)結(jié)果發(fā)表在今年一月份的Science上(Science. 2023, 379 261)。

具有張力結(jié)構(gòu)的有機(jī)分子一直吸引著化學(xué)家的目光。這類分子的一個(gè)下屬家族便是具有典型線形結(jié)構(gòu)官能團(tuán)的小環(huán)。強(qiáng)行把線形結(jié)構(gòu)官能團(tuán)安放在小環(huán)結(jié)構(gòu)當(dāng)中會(huì)迫使該官能團(tuán)進(jìn)行彎曲，在很大程度上向該分子中引入張力。包含三鍵的小環(huán)的經(jīng)典實(shí)例便是苯炔和環(huán)己炔(下圖1和2). 這些原位形成的中間體具有很高的張力(40-50 kcal/mol)和極短暫的存在時(shí)間,利用這種高反應(yīng)性的活性物種已經(jīng)發(fā)展了許多新穎且高效的化學(xué)轉(zhuǎn)化。通過捕獲芳香或非芳香炔可以實(shí)現(xiàn)合成一些配體，藥物，天然產(chǎn)物。環(huán)狀聯(lián)烯，如1,2-環(huán)己二烯也隸屬于這類在小環(huán)中包含線形結(jié)構(gòu)的張力分子(下圖4)。1964年首次證明它的存在，然而對(duì)其化學(xué)性質(zhì)的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他類似中間體。

對(duì)含雜環(huán)的小環(huán)聯(lián)烯衍生物5的結(jié)構(gòu)的研究表明，聯(lián)烯的兩個(gè)雙鍵的鍵長均為1.32 A, 中心碳原子的彎曲角度為133°, 聯(lián)烯的C-H和C-CH3鍵分別彎出平面39°和36°。因此該聯(lián)烯具有很大的張力,應(yīng)當(dāng)可以高效得到進(jìn)行環(huán)加成，親核加成，金屬參與的一些反應(yīng)。此外它還具有軸手性，這有利于同時(shí)構(gòu)筑多個(gè)Csp3手性中心。當(dāng)前唯一報(bào)道的利用類似環(huán)狀聯(lián)烯進(jìn)行全合成的工作是1997年Marshall和Sehon的工作，盡管如此他們利用的底物是張力相對(duì)較小的14元環(huán)聯(lián)烯。

為了進(jìn)一步發(fā)展小環(huán)張力聯(lián)烯在全合成中的應(yīng)用，作者打算應(yīng)用此策略來合成lissodendoric acid A。該化合物隸屬于manzamine生物堿家族，該家族天然產(chǎn)物普遍具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和廣泛的生物活性?；衔?被證明在治療帕金森綜合癥方面具有可觀的前景。其結(jié)構(gòu)特色包括：含有共軛二烯的氮雜十氫化萘骨架，一個(gè)羧酸取代基，兩個(gè)手性中心，其中之一是一個(gè)四級(jí)碳手性中心，一個(gè)通過氮原子與十氫化萘骨架連接的14元大環(huán)。迄今為止對(duì)化合物6的全合成還沒有被報(bào)道過。作者設(shè)想通過8和9的4+2環(huán)加成反應(yīng)一步構(gòu)筑四級(jí)碳手性中心以及十氫化萘骨架，這是一個(gè)反轉(zhuǎn)電子需求得到DA反應(yīng)，因此區(qū)域選擇性應(yīng)該不會(huì)是問題。該策略依賴于對(duì)瞬時(shí)活性聯(lián)烯的區(qū)域-非對(duì)映-立體專一捕獲。

設(shè)計(jì)區(qū)域-立體選擇性的環(huán)加成：

為了確保核心反應(yīng)的可行性，需要進(jìn)行model study. 立體選擇性可以通過使用對(duì)映體純的底物實(shí)現(xiàn)，對(duì)區(qū)域選擇性的探究可以通過中間體聯(lián)烯對(duì)furan(electron-rich)以及pyrone(electron-poor)的加成區(qū)域選擇性得知。如下圖所示，室溫下12用CsF處理，原位形成聯(lián)烯中間體并用furan捕獲以很高的ee值得到了化合物10而用pyrone 13則得到了14. 這說明該環(huán)加成的區(qū)域選擇性可以通過調(diào)控底物的電性來實(shí)現(xiàn)(either normal electron-demand DA or inverse electron-demand DA). 對(duì)其他聯(lián)烯前體16的環(huán)加成并不順利，僅以很低的ee值得到了產(chǎn)物，其中的原因不得而知。但將OTf換為Br后便可以得到高的ee，盡管產(chǎn)率中下。所有的這些反應(yīng)均在十分溫和的條件下就可以發(fā)生，生成兩根新的碳碳鍵，并具有很好的endo diastereoselectivity。

Total Synthesis:

在驗(yàn)證了核心反應(yīng)的可行性之后便是進(jìn)行環(huán)加成片段的合成了。所需的片段并不復(fù)雜，所涉及的反應(yīng)也都是簡單的反應(yīng)。先活化羧酸再處理為酯，隨后做支鏈偶聯(lián)完成了雙烯體的合成。親雙烯體的支鏈也是偶聯(lián)上去的，為了形成所需的聯(lián)烯立體異構(gòu)體，作者使用了CBS試劑強(qiáng)行創(chuàng)造出了前體所需的手性中心。

在完成片段的合成之后便是核心環(huán)加成反應(yīng)的實(shí)施。通過進(jìn)一步的條件優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，低溫條件可以提高率，最優(yōu)條件是-20°下額外添加四正丁基溴化銨(提高CsF在低溫下乙腈中的溶解度)以88%的產(chǎn)率，79%的ee得到了28. 反應(yīng)的區(qū)域選擇性是最富電子的雙鍵(擁有支鏈取代基的雙鍵)與缺電子的吡喃酮雙烯體反應(yīng)，C8a與C8成鍵可能是由于環(huán)內(nèi)酮羰基對(duì)該反應(yīng)的電性起到了主導(dǎo)作用。雙烯體的軌道與聯(lián)烯不參與反應(yīng)的軌道之間的有利作用使得反應(yīng)以endo選擇性為主，雙烯體從C8a支鏈的另一面接近。聯(lián)烯前體的立體化學(xué)在產(chǎn)物中得到了保持，在低溫下能得到更好的立體選擇性的原因可能是低溫下環(huán)加成反應(yīng)較聯(lián)烯面翻轉(zhuǎn)過程更占優(yōu)(類似聯(lián)烯面翻轉(zhuǎn)的能壘估計(jì)大約在14 kcal/mol)。

在完成基本骨架的搭建之后，大體工作已經(jīng)完成。聯(lián)烯剩下的一個(gè)雙鍵對(duì)氫化反應(yīng)呈現(xiàn)出惰性，于是不得不先氧化其α位(PDC與TBHP共用,活性物種可能是Cr過氧化合物，過氧產(chǎn)物44可能是產(chǎn)物43的前體，用堿裂解44可以將其順利轉(zhuǎn)化為43)，再利用氫負(fù)離子共軛加成將其還原(BDP是個(gè)配體，PMHB是個(gè)硅氫化合物用于原位生成Cu-H物種)。

將29的兩個(gè)N上的Boc各脫除一個(gè)同時(shí)脫除CO2給出共軛二烯，暴露出的酰胺處理成環(huán)化前體，再用烯烴復(fù)分解的手段完成大環(huán)的構(gòu)筑，最后酰胺選擇性徹底還原再酸化脫除最后一個(gè)Boc以及質(zhì)子化N得到了天然產(chǎn)物。

Summary:

小環(huán)聯(lián)烯作為一個(gè)飛瞬中間體在本次全合成工作中得到了應(yīng)用，高效的構(gòu)筑了目標(biāo)化合物的基本骨架。聯(lián)烯前體的立體化學(xué)在產(chǎn)物當(dāng)中得到了保持，反應(yīng)在溫和的條件下進(jìn)行且具有立體選擇性和區(qū)域選擇性，這些選擇性均符合一般的DA反應(yīng)理論(endo選擇性，最優(yōu)軌道相互作用主導(dǎo)區(qū)域選擇性)，此外由于聯(lián)烯中間體具有軸手性，雙烯體的接近也是具有面選擇性的。對(duì)小環(huán)聯(lián)烯的探索仍然處于初級(jí)階段，可適用的聯(lián)烯前體十分有限，對(duì)這類高度活性中間體的研究仍然需要更多的探索。